原料药以及中间体的FDA注册.ppt

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1、原料药以及中间体的FDA注册内部培训,报告者：何伶俐日期：2010-07-22,主要内容,1.DMF简介2.FDA的组织机构3.FDA 注册的流程4.首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修订（Amendment）、年度更新（Annual update）5.变更的分类以及变更程序6.场地注册（registration information for establishments）、药物列表信息（drug listing information），DUNS号，NDC号的简介,1.DMF简介,DMF是drug master file 的简写，是一本主要提供某原料药

2、或者中间体的化学、制造、控制（CMC:chemistry/manufacture/control）等技术方面信息的文件。兽用药的文件缩写为VMF.美国的DMF文件有四大类（以前是五大类）：Type II：Drug substance,drug product,intermediates and material used in their manufacture.Type III:PackagingType IV:ExcipientsType V:Other sterile manufacturing plants,biotech contract facilities,clinical,to

3、x,DMF与Application 的区别和联系,DMF：DMF的持有者叫DMF holder，通常是API/Intermediate 的生产商，也有可能是代理商等。DMF文件直接递交到CDER,颁发一个登记号（DMF号）后，文件被存入数据库，只有在被NDA/ANDA等引用时，DMF文件才会被审核。DMF的修订叫Amendment.Application:Application（NDA/ANDA/IND）的持有人是Applicant，通常是制剂的生产商，也有可能是代理商等。Application 递交到给特定的审查司，然后进入药物申请数据库（与DMF的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。已

4、批准的申请的变更叫做Supplement,正在等待中的申请的变更叫做Amendment.,DMF 的状态,A=ActiveI=InactiveN=Not an assigned numberP=DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因：(1)closed by the FDA(2)closed by the Holder(3)overdue for update,Inactivation and retirement of DMF,(1)closed by the FDA法规要求,DMF 持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF.如果DMF文件在

5、三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。FDA会给持有者和或代理发送过期通知“Overdue Notification Letters”(ONL)。如果在90天内没有回应，一份DMF文件副本将被送到Federal Records Center(FRC)，另一份将被销毁。如果有回应，应表明要关闭该DMF文件或amendment/annual report来保持该DMF文件继续使用。,Inactivation and retirement of DMF,(2)closed by the Holder如果持有者有意要关闭DMF文件应向Drug Master File Staff递

6、交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。在这种情况下,FDA将立即启动撤退程序。（example）(3)overdue for updateFDA发出ONL后的90天内，在DMF Holder 回复激活文件之前，DMF文件也处于inactive的状态。,Reactivating a DMF,若DMF holder在收到ONL后，想要激活DMF文件，DMF Holder 应该在ONL信头日期的90天内作出回复。回复程序如下：(1)若无任何变更，递交一份Annual report声明无任何变更，并且给出引用该DMF的公司清单。(2)若文件有技术方面的修订（但

7、未跟FDA汇报，即未递交过Amendment），应该递交一份修订的文件Amendment并列出变更。并且给出引用该DMF的公司清单。(3)若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟FDA汇报过，即已经递交过amendment），应该递交一份Annual report 列出修订的日期，并且给出引用该DMF的公司清单。,Reactivating a assigned DMF#（非法规规定，公司内部经验总结）若DMF持有者在收到ONL后90天内未回应,或者DMF 持有者主动要求撤回已经注册的DMF,DMF 持有者需要重新递交新的DMF以激活已经给予的DMF#（视时间差而定）若时间相隔太久，FDA 将重新

8、给新的 DMF一个新的DMF#（这不属于DMF的激活范畴）若时间相隔适宜（一般在close之后的1-2周内启动reactivation程序），FDA会将以前授予该产品的DMF号激活，作为该产品新递交的DMF文件号。（example）,Remarks:,一般情况下，同一个公司的一个产品只会被授予一个DMF号，如果一个公司的一个产品有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用，这时，FDA会这两个不同工艺的文件不同的DMF号。在文件上我们需要标明是Process I 还是Process II的文件。,2.FDA的组织机构,3.FDA 注册的流程,FDA注册流程图,FDA注册流程图(纸张版递交，不包括电子

9、递交的流程),4.首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修订（Amendment）、年度更新（Annual update),首次文件申报递交的内容：(1)Transmittal(Cover)letter（需用公司抬头信纸打印）(Example)(2)Administrative information(a)Administrative page(Example)(b)U.S.Agent Appoint Letter(Example)(c)Statement of commitment(Example)(3)Technical information(DMF d

10、ocument),LOA&Deficiency Letter 在首次文件递交以后，FDA会授予一个DMF登记号，接下来，如果有制剂客户在申报NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA时，需要引用我们的DMF文件，这时，我们需要出具Letter of Authorization（LOA）授权客户引用我们的DMF文件(寄给FDA两份，客户一份).FDA在审核制剂客户的申请的同时也会审核我们的DMF文件，FDA可能会针对文件提出问题，发出 Deficiency Letter给我们，我们需要及时回复该缺陷信。,DMF 文件的修订(Technical Amendment to the DMF),(

11、1)Amendment in Response to Letter to Holder如果缺陷信(deficiency letter)的回复引起DMF文件内容的变化，我们应该修订DMF文件(Amendment).与Amendment一起递交的Cover letter 中应当说明引起本次修订的缺陷信发出的日期.DMF Holder应当通知制剂客户DMF文件已经被修订了.,(2)Spontaneous Amendment在制剂商的申请被批准以后，我们公司内部也许还会自发地对该产品作出一些变更，变更若引起DMF文件内容的变化，我们也需要修订DMF文件(Amendment)，使文件保持最新的状态。与A

12、mendment一起递交的Cover letter 中应当列出具体的变更。DMF Holder应当通知制剂客户变更的类型。我们递交的DMF Amendment会进入FDA CDER的数据库，直到制剂客户递交申请的Amendment/Annual Report/Supplement时，我们的DMF Amendment 才会被FDA审核。注意：在递交DMF Amendment时，不必要将整份文件递交，只需要将变动的部分递交。,Administrative Amendment,(1)DMF Holder 名称或者地址的变化(注意:地址的变化不是生产场地的变化)(2)代理的变更(3)授权的终止(4)请

13、求关闭DMF文件(5)公司联系人的变化（一般是指公司法人代表）,年度更新（Annual Update）,从首次递交DMF之日算起，在接下来的每周年需要递交一份年度更新，年度更新中需要列出：（1）授权引用该DMF的所有公司清单以及授权日期。（2）从上一次年度更新至本次年度更新这一年内Amendment中所有的变更的清单列表。具体的参见：,备注：,若一年内公司对该产品作出多次变更，并且所有的变更都是小变更时，DMF holder 不必每次修订完文件就立即递交，可以半年或者一年递交一次Amendment。如果递交不同类型的文件在一起，在Transmittal(Cover)letter中应当说明。例如

14、：在递交Annual update 同时，也递交了Amendment/LOA等，那么在Transmittal(cover)letter中应当说明。,5.变更的分类以及变更程序,根据变更对药品（制剂）质量的潜在影响，对于制剂厂家而言，变更可以分为三类：大变更（major change），中等变更（moderate change）,小变更（minor change）.对于原料药厂家，变更只有大变更（major change），小变更（minor change）两种。大变更需要通知客户，小变更不需要通知客户。,变更的程序：,名词解释,Annual Report:年度报告。是指产品在没有做任何变更或者

15、只有小变更的情况下，制剂申请者每年需要递交一份年度报告给FDA，声明没有任何变更或者报告出所有的小变更。CBE-0：立即生效的补充申请。是指 产品作出一些中等变更后，制剂申请者需要递交CBE-0补充申请，补充申请寄至FDA后，制剂厂家就可以销售变更后的产品。CBE-30：30天生效的补充申请。是指 产品作出一些中等变更后，制剂申请者需要递交CBE-30补充申请，补充申请寄至FDA，若30天内，FDA没有异议，制剂厂家就可以销售变更后的产品。一般情况下，30天之内，FDA会给予回复，可能会让制剂厂家补充信息，此时，制剂厂家只有在补充完信息时(不需要再等FDA对补充信息的回复)才能销售变更后的产品

16、。另外一种情况是：FDA在评估了递交的CBE-30后，也可能会要求将这个补充申请变成PAS来申报，这样的话，制剂厂家只有在等待FDA批准后，才能销售变更后的产品。PAS:批准前的补充申请。是指产品作出重大变更后，制剂申请者需要递交PAS补充申请，补充申请寄至FDA 后，制剂厂家只有在等待FDA批准后，才能销售变更后的产品。,备注：,上述 Annual Report,CBE-0,CBE-30,PAS 都是由制剂的申请者根据变更的不同类型来递交给FDA的。对于我们DMF Holder，只是需要将大变更通知客户，在客户允许我们变更后，我们再修订文件，即DMF Amendment，递交至FDA。对于C

17、BE-0,CBE-30,PAS 这几种补充申请（supplement）,制剂客户要做很多的工作来递交他们的补充申请，因此，很多情况下，客户也许不允许我们做这样的变更。某些情况下，我们自己在评估变更的影响方面做得不够完善，在这种对变更的大小不是很确定的情况下，我们需要与客户做更好的沟通。在美国这边，变更的大小是根据变更对制剂产品的质量的潜在影响来确定的，因此，若我们撇开客户来谈变更的大小，也就没有实际的意义。,API 最常见的大变更(from Peter),化学合成路径的改变最终结晶溶剂的改变最终API的质量标准的放宽或者删除某项测试除上述变更外，其他变更基本上都是小变更.Remarks:Pet

18、er的观点是从变更对API的实际的影响来评估的，指南的观点，则是从变更的潜在影响来评估的。一般来说，API大变更对于制剂来说，可能是中等变更，也可能是大变更。API的小变更，对制剂来说，都是小变更。,常见的各类变更（from 指南）:重要概念：最终中间体！Minor change:(1)最终中间体以前的步骤（不包括最终中间体这一步合成）在同一生产厂区内的场地转移或者不同厂区之间的场地转移。注意：若是在不同场地之间的转移，新的场地与已批准的场地应当有相类似的控制条件，（例如：温湿度、交叉污染），新的场地也应该符合GMP的要求。(2)起始物料供应商的改变或者增加（与已批准的供应商的合成路径一致）.

19、(3)最终中间体以前的步骤（包括最终中间体这一步合成）生产规模的扩大或者缩小。,(4)起始物料、原辅料、最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体质量标准的收紧或者分析方法的改进，或者是增加某项测试后删除某项不必要的测试（需要证明删除的合理性）。(5)前面步骤工艺的调整，参数的变化，增加或者减少某个原辅料，前提是能证明最终中间体之前的中间体与变更前质量具有等同性。（适用于兽药，不知道是否适用于人用药）注：若只能证明最终中间体或者原料药本身质量的等同性，则要以CBE递交。(6)收紧API 的质量标准。(7)为了符合药典专论而修订原料药的质量标准，前提是未删除测试项目，也未放宽标准。,Modera

20、te changes:,(1)最终中间体的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移（CBE-0）(2)最后一步原料药的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移（CBE-30）注意：若新的场地未有过FDA的cGMP检查，上述两种场地转移均要 以大变更（PAS）来申报。目前，因为川南场地未通过FDA的GMP检查，中间体或者原料药从外沙转到川南也就属于大变更。(3)原料药合成中工艺或者工艺参数的变更：主要是最终中间体这一步的合成（CBE-30）(4)重新定义起始物料：将最终中间体前面的一个中间体定义为起始物料。也就是缩短申报路径。目前，一般情况下，FDA不认可将最终中间体定义为起始物料。（CBE-30）,(5)

21、原料药成品控制或分析方法的改变，并且该方法能提供等同的或者更好的质量保证。（CBE-0）(6)成品增加某项新的测试来确保更好的质量。（CBE-0）(7)生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体，放宽质量标准。（CBE-30）(8)生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体，的分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质量保证。（CBE-30）(9)为了符合药典专论而删除成品的某项测试或者放宽标准。（CBE-30）(10)最终中间体、最终中间体之后的中控物料、起始物料的分析方法的变更，并且新方法能提供更好的或者等同的质量保证。（CBE-0）,Ma

22、jor change,(1)中间体或者最终原料药转移至一个新的厂区，并且这个新的厂区未有过FDA的GMP检查认证。(2)最终中间体后面的步骤的任何工艺相关的变更。(3)原料药合成路径的改变。(4)生成最终原料药这一步操作的变更：由过滤变成离心，或者由离心变成过滤。,(5)最终中间体以及最终中间体之后步骤引入的起始物料、中控物料的分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质量保证。(6)放宽成品的质量标准，或者删除其中的某项测试。(7)成品分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质量保证。,6.场地注册（registration information for establis

23、hments）、药物列表信息（drug listing information），DUNS号，NDC号的简介,联邦食品药品化妆品法规510条以及美国联邦法规（21CFR）207部分规定首次从事人药、兽药以及生物制品的生产、制备、宣传、合成或者加工的企业（例如：生产商，重包装商，重贴签商）需要进行场地注册（drug establishment registration）,并递交药物列表信息（drug listing information）.注册者必须在每年的十二月之前递交其场地注册信息资料；必须在每年的六月份和十二月份递交更新的药物列表信息。从2009年6月1日开始，FDA不再接受纸张版的场地

24、注册信息与药物列表信息，要求进行电子注册递交。以前，厂家是通过2656/2657表格进行场地注册与药物,现在FDA要求厂家用SPL文件进行场地，NDC标签号（labeler code）的申请与药物列表信息的电子注册,SPL文件里需要用到DUNS号。,DUNS 号（邓白氏编码）：在进行电子注册时，需要填写DUNS号。邓白氏编码(DUNS Number)是邓白氏公司信息库及其信用分析系统所使用的编码系统，由9位数字组成。每个邓白氏编码对应的是邓白氏全球数据库中的一条记录，它被广泛用作一个标准工具，用来识别、整理、合并各个企业的信息。,NDC号：NDC（National Drug Code国家药品验

25、证号）是药品作为普通商品的识别符号，由美国FDA定期编辑NDC系统索引，通过输入NDC号和注册信息作为进入药品注册列表系统（Drug Registration and Listing System）数据库的程序，它包括了所有的处方药和部分经筛选的非处方药及胰岛类药品。按美国联邦法规第21卷下第510条规定，所列的每一种药品的NDC有10个数字，由三部分组成，即厂家号、产品号和包装型号。第一部分为厂家号由FDA提供，厂家即指生产或销售药品的厂家。第二部分为产品号；标志产品的特性、剂型、配置。第三部分为包装代码。第二、三部分的标号由厂家提供。NDC号的结构由以下其中一种形式构成，即442、532或

26、541，例如：6268401010即532的形式。制剂产品的NDC号可以在FDA的网站上查询。原料药的NDC号主要用于美国海关的进口登记，在FDA网站上不会公布，出口到美国的中间体不需要NDC号。,参考资料,Guidance for Industry BACPAC I:Intermediates in Drug Substance Synthesis Guidance for Industry：Changes to an Approved NDA or ANDADrug Master Files:Guidance for Industry:Providing Regulatory Submissions in Electronic Format Drug Establishment Registration and Drug Listing,