原料药与药物制剂稳定性试验指导原则.ppt

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1、原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,主要内容,稳定性试验的目的稳定性试验的基本要求原料药的稳定性试验药物制剂的稳定性试验影响药物制剂降解的因素稳定性重点考察项目,稳定性试验的目的,考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验的基本要求,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。,稳定性试验的基本要求,原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤

2、应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。,稳定性试验的基本要求,供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致,稳定性试验的基本要求,研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。,稳定性试验的基本要求,由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规

3、模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。,原料药,（一）影响因素试验（二）加速试验（三）长期试验,（一）影响因素试验,此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。,水解、氧化、异构化、聚合、脱羧,样品的前处理：供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成10mm 厚薄层，进行以下试验。,高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，

4、按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在 40条件下同法进行试验。若 60无明显变化，不再进行40试验。,高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25分别于相对湿度 90%5%条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重 5%以上，则在相对湿度 75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择 NaCl 饱和溶液（相对湿度 75%1%，

5、15.560），KNO3饱和溶液（相对湿度 92.5%，25）。,强光照射试验,供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内于照度为 4500lx500 lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。,（二）加速试验,此项试验是在加速条件下进行。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按

6、市售包装，在温度 402、相对湿度 75%5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度2、相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,在试验期间第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302、相对湿度65%5%的情况下（可用Na2CrO4 饱和溶液，30，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6 个月对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为6 个月,（三）长期试验,是在接

7、近药物的实际贮存条件下进行目的：是为制定药物的有效期提供依据,实验步骤,在温度252，相对湿度60%10%的条件下放置12 个月，或在温度302、相对湿度65%5%的条件下放置12 个月。每3个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。,对于以上各实验，当试验结果发现降解产物有明显的变化时，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料

8、与封装条件应与大桶一致,药物制剂,药物制剂的稳定性包括化学、物理、和生物学三个方面。化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性：指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块，结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体的老化等。生物学稳定性：指药物制剂由于受生物的污染，而导致产品的变质、腐败等。,进行药物制剂稳定性研究，为了解温度、湿度、光线对制剂稳定性的影响，并筛选合理的处方与工艺设计。试验方法：根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验，加速试验与长期试验。,（一）影响因素试验,目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试

9、品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同。（重点考察项目见附表）,（二）加速试验,目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装在温度402、相对湿度75%5%的条件下放置6 个月。所用设备应能控制温度2、相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测,在试验期间第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一

10、次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302、相对湿度65%5%的情况下进行加速试验，时间仍为6 个月。,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6 个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相对湿度65%5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度402、相

11、对湿度25%2%的条件（可用CH3COOK1.5H2O 饱和溶液）进行试验,（三）长期试验,目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252、相对湿度60%10%的条件下放置12 个月，或在温度302、相对湿度65%5%的条件下放置12 个月。每3个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。,12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月取样进行检测。将结果与0 月比较以确定药品的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的

12、药品，不作统计分析。,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12 个月，按上述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度252、相对湿度405%，或302、相对湿度35%5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性,影响药物制剂降解的因素,处方因素,外界因素 包括：温度、光照、空气（氧）、湿度/水分、包装材料等,包括：pH、溶剂、离子强度、表面活性、处方基质、赋形剂 等,处方因素,制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，

13、因为处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH值、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易于水解的药物的稳定性。溶液pH值与药物氧化反应也有密切关系。半固体、固体制剂的某些赋形剂或附加剂，有时对主药的稳定性也有影响，都应加以考虑,pH值的影响,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化。药物的水解速度，主要由pH值决定。所以确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 pH的确定一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下(恒温

14、，例如60)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以logk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值 pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面,溶剂的影响,对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度，例如苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物催化，若采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。,离子强度的影响,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐(如一些抗氧剂)

15、防止氧化，加入缓冲剂调节pH值。因而存在离子强度对降解速度的影响 lgk=lgk0-1.02（ZAZB）1/2从上式可知：当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH催化时，会因盐的加入，导致离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。,为溶液中离子或药物所带电荷,离子强度,为溶液无限稀释（0）时的速度常数,降解反应速度常数,表面活性剂的影响,某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但

16、也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂,处方中基质或赋形剂的影响,栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响,外界因素,外界因素即环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题,温度的影响,温度越高，药物的降解反应越快，对易水解或

17、易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。,光线的影响,药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存

18、过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存,空气（氧）的影响,大多数药物的氧化是自动氧化反应，有些仅需痕量的氧就能引起反应。氧在水中有一定的溶解度，0为10.19ml/L，25为5.75ml/L，50为3.85ml/L，在药物制剂的溶液内部和容器空间都存在着一定量的氧，这足以使药物发生氧化。因此，为了减小药物的氧化降解，目前生产上常采用惰性气体（如N2或CO2）驱除氧，以及加抗氧剂来消耗氧的方法 酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂的效果；近年来，氨基酸类抗氧剂也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等,金属离子的影响,微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物

19、的自氧化反应有显著的催化作用，制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械 为了避免金属离子的影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物，避免金属离子的催化作用,湿度与水分的影响,许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片。一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过

20、程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料,包装材料的影响,不完善的包装可使稳定性好的制剂失效，包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时，必须以实验结果和实践经验为依据，经过“装样试验”，确定合适的包装材料。药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等,稳定性数据的评价,通则稳定性研究的目的：根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验期或货架期及标签上的贮存条件；制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%；应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的

21、因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。,稳定性数据评价,（1）在加速条件下无明显变化长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月）（2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期；差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。（3）在加速条件下产生明显变化根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变化则不可用外推法。,外推法根据一套已知数据来推断未来数据的方法。申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变化下）、应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。,