第十一章液体药剂.ppt

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1、第十一章 液体药剂,液体药剂：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂。液体药剂中的药物：分子状态 微粒状态,液体药剂的优点：,药物在介质中的分散度大。与人体的接触面积大，故吸收快，起效迅速，生物利用度较高。可避免局部药物浓度过高，从而减少某些药物对人体的刺激性。给药途径多，既可用于内服，亦可外用于皮肤、粘膜和人体腔道。便于分取剂量。用药方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。,液体药剂的缺点：,药物分散度大，同时受分散介质的影响，化学稳定性较差，易引起药物的分解失效。水性液体药剂易霉败，需加入防腐剂。非均相液体药剂存在不稳定的倾向。体积较大，携带、运输、贮存不方便。,二、液体药剂分类,(

2、一)按分散系统分类 均相液体药剂：药物以离子或分子形式分散。(1)低分子溶液剂：离子或小分子药物。药物粒子1nm，为均相澄明溶液。(2)高分子溶液剂：高分子化合物。粒子大小1100nm（纳米），均相溶液。,二、液体药剂分类,(一)按分散系统分类 非均相液体药剂 固体或液体药物以微粒形式分散。(1)溶胶剂：多分子聚合形成的胶体微粒。药物粒子大小1100nm，(2)混悬剂：难溶性固体药物以微粒的形式分散。药物粒子100nm，(3)乳剂：不溶性液体药物以液滴的形式分散。药物粒子100nm，,(二)按给药途径与应用方法分类,1 内服液体药剂 如合剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、滴剂等。2外用液体药剂(1)皮

3、肤用液体药剂：如洗剂、搽剂。(2)腔道用液体药剂：包括耳道、鼻腔、口腔、直肠、阴道、尿道用液体药剂。如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含漱剂、涂剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂等。,第二节 液体药剂的溶剂和附加剂,溶剂：对于低分子溶液剂和高分子溶液剂而言可称为溶剂。分散介质（分散媒）：对于溶胶、混悬剂、乳剂而言，则药物不是溶解而是分散，故可称之。,一、液体药剂常用溶剂,(一)极性溶剂(二)半极性溶剂(三)非极性溶剂,一、液体药剂常用溶剂,(一)极性溶剂水 药物制剂应使用药典规定的纯化水。甘油 无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小，可用于内服药剂，更多地则是应用于外用药剂。在水溶剂中加入一定比例的甘油，

4、可起到保湿、增稠和润滑的作用。,二甲基亚砜（DMSO）能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透。分子式:（CH3）2SO 分子量:78.13,一、液体药剂常用溶剂,(二)半极性溶剂乙醇 作为外用，有个缺点，如果皮肤有破口，就会很疼。优点是有防腐作用,不像水那样易霉变。溶解范围宽。丙二醇 性质与甘油相似，但粘度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药的溶剂。丙二醇的水溶液能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透。但丙二醇有辛辣味，口服应用受到限制。,聚乙二醇(PEG)常用分子量为300600的聚乙二醇。,一、液体药剂常用溶剂,(三)非极性溶剂脂肪油 精制植物油。能溶解油溶性药物。脂肪油可用作内服药剂的溶剂，如维生素A和D

5、溶液剂（用滴管滴，儿童用的）。脂肪油易酸败。液体石蜡 乙酸乙酯 常用作外用药剂的溶剂肉豆蔻酸异丙酯 常用作外用药剂的溶剂。,二、液体药剂的防腐,(一)防腐的重要性 微生物污染,细菌,霉菌,酵母菌,大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,（二）防腐措施,防止污染 如果污染了，即使灭了菌。也会有细菌毒素，霉菌毒素残留。添加防腐剂 防腐剂：能抑制微生物生长繁殖的物质。杀菌剂：能破坏和杀灭微生物的物质。,(4)常用的防腐剂：,1)羟苯酯类：也称尼泊金类，用量0.05%。2)苯甲酸及其盐：苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，故在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值为4，3)山梨酸及其盐：4)苯扎溴铵：又称新洁尔

6、灭，系阳离子型表面活性剂。只用于外用药剂中，,三、液体药剂的矫味与着色,（一）矫味剂 甜味剂 芳香剂 胶浆剂 泡腾剂,甜味剂 掩盖药物的咸、涩和苦味,天然甜味剂：蔗糖单糖浆及芳香糖浆 医院中经常用.甜菊苷 天然甜味剂，甜度约为蔗糖的300倍，无热量甜味剂。甘油、山梨醇、甘露醇亦可作甜味剂。,合成甜味剂：糖精钠 甜度为蔗糖的200 700倍，易溶于水中，常用量为0.03，常与其他甜味剂合用。蛋白糖（阿司帕坦）甜度为蔗糖的150200倍，并具有清凉感。可用于低糖量、低热量的保健食品和药品中。,阿司帕坦（aspartame）,芳香剂,芳香挥发性物质(香料)，如柠檬、茴香、薄荷油等，香精：是在人工香料

7、中添加适量溶剂调配而成，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。,胶浆剂,胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而具有矫味的作用。常用的有海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的胶浆。,泡腾剂,系利用有机酸(如枸橼酸、酒石酸)与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味。,(二)着色剂,天然色素 常用的无毒天然植物性色素有焦糖、叶绿素、胡萝卜素和甜菜红等；矿物性的有氧化铁(外用使药剂呈肤色)。2合成色素 价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。我国准予使用的食用色素主要有以下几种：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，其用量不得超过万分之

8、一。外用色素有伊红、品红、美蓝等。,四、为增加药物溶解度而加的附加剂,（一）增溶剂：表面活性剂。（二）助溶剂(三)潜溶剂,（一）增溶剂：表面活性剂。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温类）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽类）等。,（二）助溶剂,某些难溶性药物可在药剂中加入第三种物质，形成分子间的络合物、复盐或缔合物，增加药物的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂多为低分子化合物，不是表面活性剂。如碘在水中的溶解度为12950，加适量的碘化钾后，碘与碘化钾形成分子间的络合物KI3，明显增加碘在水中的溶解度，能配成含碘5%的水溶液。,(三)潜溶剂,潜溶：使

9、用两种和多种混合溶剂，可以提高某些难溶药物的溶解度。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。例如，甲硝唑在水中的溶解度为10%（w/v），如果使用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。,五、其他附加剂,抗氧剂：在液体制剂中为了增加药物的稳定性，有时需要加入抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，pH调节剂：如枸橼酸、氢氧化钠等，金属离子络合剂：如依地酸二钠等。,第三节 低分子溶液剂,一、芳香水剂 二、溶 液 剂 三、糖浆剂,一、芳香水剂,（一）概述定义：见书96页。芳香水剂一般作矫味、矫臭和分散剂

10、使用。芳香水剂不稳定，易发生氧化（含挥发油，）、分解、挥发、霉变，故不宜久贮。(二)制法1溶解法 2稀释法 3水蒸气蒸馏法,二、溶 液 剂,定义：见书97页溶质为非挥发性的低分子化学药物。溶剂多为水，也可为乙醇或油。供内服或外用。滴剂：如果是用滴管以小体积计量或以滴计量的口服溶液剂、混悬剂、乳剂则称为滴剂。,二、溶 液 剂,(二)制法溶解法：固体药物先行粉碎，加热促溶，溶解度小的药物及附加剂应先溶，不耐热的药物宜待溶液冷却后加入。稀释法：高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液用稀释法制备成溶液剂。,提问：,如果药物不易溶解，怎么办？如果药物很苦，怎么办？如果药物易氧化，怎么办？,增溶剂、助溶剂、改变溶

11、剂加点乙醇,矫味剂,抗氧剂,三、糖浆剂,糖浆剂：系指含有药物、药材提取物和芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。含糖量应不低于45%(g/ml)。(二)制法热溶法：冷溶法：混合法 混合法系将药物与单糖浆均匀混合而制成。,四、甘 油 剂,甘油为溶剂，专供外用。甘油具有粘稠性、吸湿性和防腐性，粘附于皮肤、粘膜，能使药物滞留患处而延长药物局部疗效。因而甘油剂常用于口腔、耳鼻、喉科用药。甘油吸湿性大，应密闭保存。常用的有硼酸甘油、苯酚甘油、碘甘油和酚碘甘油.,五、醑剂,醑剂：指挥发性药物制成的乙醇溶液。可供内服或外用。药物浓度510，亦有20。乙醇浓度6090。,第四节 高分子溶液剂,二、高分子溶液的制

12、备 溶胀：由于溶剂分子缓慢进入高分子而使其体积逐渐增大的过程。有限溶胀：首先水分子渗入到高分子化合物的分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使其体积膨胀，这一过程称为有限溶胀。,第四节 高分子溶液剂,二、高分子溶液的制备 无限溶胀：由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力（范德华力），溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。无限溶胀的过程也就是高分子化合物逐渐溶解的过程。无限溶胀常需加以搅拌或加热才能完成。,第六节 混悬剂,定义：见书。混悬剂的分散介质多为水，也有用植物油。,药物制成混悬剂的情况：,不溶性药物需制成液体药剂

13、应用；药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物；与溶液剂比较，为了使药物缓释长效。必须制成外用液体制剂（例如炉甘石洗剂）。但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性则不宜制成混悬剂应用。,干混悬剂：它是将难溶性药物与适宜辅料制成粉末状或颗粒状药剂，临用前加水振摇即可分散成混悬液。其主要是有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并可简化包装，便于贮藏和携带。罗红霉素干混悬剂,二、混悬液的稳定性,（一）混悬微粒的沉降 增加混悬剂的稳定性的措施：尽可能减小微粒半径。采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。加入高分子助悬剂，既增加了分

14、散介质的粘度，又减少微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附于微粒的表面，形成保护膜，增加微粒的亲水性。加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等，减少微粒与分散介质之间的密度差，同时也增加混悬剂的粘度。,(二)混悬微粒的荷电与水化,混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而带电荷，又因微粒表面荷电，水分子在微粒周围定向排列形成水化膜。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在，阻碍了微粒的合并，增加混悬剂的稳定性。,（三）混悬微粒的润湿,若为疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润

15、湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。常用的润湿剂是HLB值在711之间的表面活性剂如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类等。此外，乙醇、甘油等也可作润湿剂。,（四）絮凝与反絮凝,为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，使混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝，为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大沉降物不易结块，振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂，反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便应用。,(五

16、)结晶增大与转型,结晶增大混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多。加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。转型具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。,(六)分散相的浓度和温度,在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度

17、、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。,四、混悬剂的制备,1分散法：将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂。2凝聚法：是借助物理方法或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚集制成混悬剂。,1分散法,小量制备可用研钵，大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。,水飞法：可使药物粉碎成极细的程度而有助于混悬剂的稳定。现代固体分散技术，如药物微粉化技术，应用于混悬剂的制备，可使混悬微粒更细小，更均匀，混悬剂的稳定性更好，生物利用度更高。气流粉碎机，粉碎的药物可同时进行分级，可得到5m以下均匀的微粉；胶体磨能将药物粉碎至小于1m

18、的微粉。,2凝聚法,(1)物理凝聚法：此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液，在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，(2)化学凝聚法：将两种药物的稀溶液，在低温下相互混合使之发生化学反应生成不溶性药物微粒混悬于分散介质中制成混悬剂。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成。,五 混悬剂的质量评定,(一)微粒大小的测定1显微镜法 系用光学显微镜观测混悬剂中微粒大小及其粒度分布。如用显微镜照相法拍摄微粒照片，方法更简单、更可靠、且具有保存性。通过不同时间所拍摄照片的观察对比，可考察混悬剂贮存过程中的微粒变化情况。2库尔特计数法 本法可测定混悬剂微粒的大小及其粒度分布。此法方便

19、快速。,(二)沉降体积比的测定,沉降体积比：是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。检查方法是：用具塞量筒盛供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H。静置3h，记下混悬的最终高度H，沉降体积比按下式计算。F值在01之间，F值愈大混悬剂愈稳定。中国药典2000年版规定，口服混悬剂(包括干混悬剂)的沉降体积比应不低于0.90。,(四)重新分散试验,将混悬剂置于带塞的100ml量筒中，密塞，放置沉降，然后360、20rmin的转速转动，经一定时间旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需旋转次数愈少，表明混悬剂再分散性能愈好。,第七节 乳剂,定义见书。乳剂中水或水性溶液

20、称为水相，用W（water）表示；另一与水不混溶的相则称为油相，用O（oil）表示。普通乳剂 液滴大小0.110m。亚微乳：0.11.5m，静脉注射用的乳剂应为亚微乳。微乳(或称胶团乳剂、纳米乳)：0.1m，为透明液体。稳定。,乳剂的类型：,水包油型 OW型油包水型 WO型复合乳剂，WOW型 OWO型,乳剂的基本组成,乳剂是由水相、油相、乳化剂组成的液体药剂。,乳剂形成和保持稳定的主要条件,(一)提供乳化所需的能量 机械能液滴的界面自由能。(二)加入适宜的乳化剂 降低两相的界面张力 形成牢固的乳化膜 确定形成乳剂的类型（三）具有适当的相比 分散相浓度10%50。,(二)乳化剂的种类,1天然乳化

21、剂 高分子化合物，它们来源于植物和动物。具有较强亲水性，能形成OW型乳剂，由于粘性较大，能增加乳剂的稳定性。2、表面活性剂 HLB值38者为WO型乳化剂，HLB值816者为OW型乳化剂。3固体微粒乳化剂 不溶性固体微粉，可聚集于油水界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。4、辅助乳化剂,四、乳剂的稳定性,(一)分层 液滴上浮或下沉。原因：分散相和分散介质之间的密度差造成的。a减小液滴半径，b减少分散相与分散介质之间的密度差，c增加分散介质的粘度。(二)絮凝：乳剂中分散相液滴集中在一起成疏松团块的现象。,四、乳剂的稳定性,(三)转相 OW型WO型 WO型OW型。原因：乳化剂的性质改变。添加了反类型的乳

22、化剂。相容积比的影响。(四)合并与破坏,五、乳剂的制备,(1)干胶法：胶：乳化剂。如果乳化剂先与油混合研匀，就是干胶法，(2)湿胶法：而如果乳化剂先与水混合溶解，就是湿胶法。(3)新生皂法：利用植物油所含的硬脂酸、油酸等有机酸与加入的氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在加热(70以上)条件下生成新生皂作为乳化剂。,五、乳剂的制备,(4)两相交替加入法：(5)机械法：机械具有较大的动力，提供较多的能量，所以不需要考虑混合顺序。(6)微乳的制备：油、水、乳化剂，还含有助乳化剂（烷烃或醇）等。(7)复合乳剂的制备：二步乳化法。,2乳剂中药物的加入方法,原则：水溶性药物，加到水相，油溶性药物则加到油相中。在油、水两相中均不溶的药物，可用亲和性大的液相研磨药物，再制成乳剂。或制成细粉后加入乳剂中。,口服液灌封间,口服液自动贴标机,