医疗器械临床前动物.ppt

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1、医疗器械临床前动物实验的研究条件和质控概要The research condition&quality control general view of preclinical animal experiments about medical devices,军事医学研究院 研究员李英俊 博士Friday,April 12,2019 Beijing CHINA,第四届中国血管创新论坛,一、医疗器械临床前评价需要明确的问题二、医疗器械临床前动物实验的研究条件三、医疗器械临床前动物实验质控的主要内容（一）实验动物管理的法律、法规（二）动物实验室管理的国际、国家标准（三）动物实验质量管理的体系化（四）

2、实验动物的福利与实验的伦理（五）中国医疗器械实施GLP的必要性,报 告 提 纲,一、医疗器械临床前动物实验需要明确的问题,（一）医疗器械临床前动物实验的国家行为指导原则,2007年-2018年6月发布的指导原则文本265件，其中涉及临床前动物实验的文本有41部。涉及12大类：,血管疾病类器械结构性心脏病类骨科类材料眼科类材料（角膜）牙科类材料各类导管各类补片各类止血材料各类防粘连材料,各类手术留置性材料缝线吻合器结扎夹中心静脉导管有源植入性器械有源功能性有源辅助性（手术导航系统）有源非植入性器械,医疗器械临床前评价主要目的是研究它的安全性；生物相容性是医疗器械安全性的特征之一；有效性不是临床前

3、评价的主要方向，但是包含了一定程度的有效性内容；建立适当的模型，有效性的研究可以作为临床前评价的重要内容，即试验器械的实际使用情况和预期用途的符合性，但是，这种研究结果不能作为医疗器械有效性评价的客观证据，只能作为是否可以转入人体进行临床研究的辅助参考。,（二）医疗器械临床前动物实验-安全性与有效性,有效性的客观研究是不切合实际的，有时侯一定要在动物试验中验证医疗器械的有效性仅是生产厂家的一厢情愿！但是也有例外，如止血材料可在某种程度上得到确证。无论怎样设计试验模型，均与器械预期使用的人体对象存在较大的差异；设计和完成一种符合或近似预期使用人体对象的动物模型难以实现；临床前试验和生物相容试验过

4、程中存在大量不可控制因素，加之动物模型与人体反应的差异，以及人体本身的个体化差异，使动物试验和生物相容性试验存在很大的局限性。因此，医疗器械临床研究阶段才是其有效性验证的关键阶段，也是安全性的另一验证（确证）阶段。,（三）医疗器械临床前动物实验物理性与有效性,在物理评价中，如器械材料的刚性、弹性、能量、疲劳性能等由于动物受试体和人体在体重、体积、活动量、肌肉密度、骨质强度、形体结构、结构性力学等方面的差异极大，而这些特性一般是器械的重要技术特征，是产品有效性的组成之一，如骨钉、人工关节、椎体融合器、牙科材料等等，因此不可能（不完全能）通过动物试验来验证受试器械临床的有效性。,植入性医疗器械的临

5、床前评价是直接将此种器械材料的制件（或完整器械）植入动物体内适当位置后进行的观察和评价。生物学相容性研究一般是用受试器械（材料）提取的供试液和空白对照液注入受试动物体内后进行的观察和评价。GB/T16886系列标准规定的试验方法和直接植入后的试验方法相比较，后者更接近于客观实际。,（四）植入性医疗器械临床前动物实验与生物相容性研究,（五）创新性医疗器械的临床前动物实验,创新性医疗器械的生物相容性试验和评价应在临床前动物实验之前进行；创新性医疗器械临床前动物实验和医疗器械临床试验前要经过生物学评价的目的是一样的，但临床前动物实验的目的和结论（代谢、病理组织学等）要更宽泛、更客观一些。临床前动物实

6、验的很多项目是生物相容性试验中不能包含的，这就是医疗器械临床试验质量管理规范（起执行）第二章、第七条中为什么提出创新性医疗器械要进行动物试验（临床前试验）的原因。创新性医疗器械不能用生物相容性试验来替动物试验，如果不进行临床前动物试验而代替以生物相容性试验后直接用于临床研究，是对将要参与临床试验受试者的极端不负责。,（六）心血管类医疗器械的创新方向,我国共有心血管病患者2.9亿，每年约370万人死于心血管病，占总全国死亡人数的42%。心血管类医疗器械领域一直是全球医疗器械市场中规模最大的细分领域之一。目前我国心血管植入医疗器械本土企业与欧美竞争对手之间仍存在巨大的差距，高端介入耗材以及心脏起搏

7、器占据了市场总份额的80%，美敦力、圣犹达、波士顿科学、雅培等国外企业。随着国内企业技术的积累以及研发的不断投入，国内企业已开始有所突破。心血管植入医疗器械热点相对较多，比较关注的创新方向集中在经导管瓣膜介入、冠心病诊断类器械、心脏起搏器、药物球囊、射频消融器械和心脏封堵器等几个方向。资料来源：2018-2020中国大健康产业投资研究报告,二、医疗器械临床前动物实验的研究条件,（一）标准化的动物房和规范化的运行管理,动物设施及环境的标准化动物、饲料和垫料的标准化人流、物流、动物流、气流的走向实验动物接收、检疫的程序和规范化温度、湿度和压差控制房间的洗消动物房及房内动物个体情况记录水电气系统运行

8、记录异常动物留观处置尸体处理污水处理,（二）万级现代化的杂交手术室,介入导管室 杂交手术室外科手术室显微外科手术室 器械、耗材室术试品室档案室,后观察室气体库 洗涤室消毒室空调机房,（三）安全性和生物相容性研究的检测实验室,CT室、Micro-CT（OCT）直接数字化X射线室 血液相容性实验室细胞与病原分子生态实验室细胞毒性实验室致敏和刺激实验室 急性和亚急性毒性实验室遗传毒性实验室 称量分析室病理学实验室,三、医疗器械临床前动物实验质控的主要内容,（一）实验动物管理的法律、法规,1988年发布的实验动物管理条例是我国实验动物科学的第一部重要法规，以后国家有关部门又制定了 一系列法规文件。经过

9、近三十年的努力，我国逐步实现了实验动物生产的标准化、社会化和商品化，初步建立了完整的组织管理机构和完善的教育、科研、生产管理与应用体系，其管理已纳入法制化管理轨道。严格遵行实验动物护理和应用指南，执行实验动物生产、使用许可证制度，加强实验动物的质量监控。科学、合理、人道地饲养和使用实验动物，遵循动物生物安全实验室的要求，规范动物实验研究课题（项目）的申报、审核制度，维护实验动物福利、符合动物使用伦理规范等。,需通过国际、国家认证机构的资格认证和认可 国际标准化组织（intermational standardization organization，ISO）曾制定有实验室质量管理体系（ISO-

10、15189）；2004年发布了关于医学实验室认可政策的通告；达到了国际认可的质量保证（quality assurance，QA）和质量控制（quality control，QC）标准；重要意义：可实现实验数据的相互认可。建 设 质 量 管 理 系 统（quality management systems，QMS），执行良好实验室规范（good laboratory practice，GLP）和安全保护措施，配备足够的设备和能力执行团队。,（二）动物实验室管理的国际、国家标准,实验室管理的主要技术指标 实验技术队伍建设和人力资源的管理：“管人、用人和育人”；标准操作规程（standard ope

11、ration procedure，SOP）；实验室技术人员操作培训和考核制度：经考核合格者方可上岗，确保实验操作的质量和效率；建立计量管理体系：依法管理计量器具，确保实验室常用标准器安全可靠；检验记录管理和保存制度：建立实验档案，记录实验室质量控制和监管情况。加强计算机应用，建立完善的网络服务；遵守国家实验室安全管理的法律法规：按照国家实验室安全法规，加强实验室生物安全管理。,（三）动物实验质量管理的体系化,动物实验前的质量管理应以保证实验动物和实验设计的质量为中心。质量文件的完善合规范性的要求 制定标准操作规程（Standard Operating Procedure,SOP）设计完善的各项

12、记录表格，自觉并积极地制订或修改至可适于操作的记录表格，使实验前准备更为充分和完善；动物福利的要求或国际实验动物管理评估及认证协会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC）的要求。,1、动物实验前阶段,人员的资质与培训技术负责人指派专题负责人（Special Director,SD）全程负责某一项目的实验，而 SD 的任职标准和职责要在 SOP 中作详细的规定。实验人员和动物饲养管理人员的上岗培训（1）质量文件的理论培训；（2）动物实验技术操作的培训；

13、（3）某项动物实验开展前对该专题组实验人员进行该项实验相关的 SOP、操作和记录的培训，使该项实验人员熟悉并规范地进行专题实验的操作。,实验样品的管理与委托方进行沟通，规范样品的接收和分类编号保存，要求委托方提供准确详细的样品信息和足量的样品；将样品分为供试品主市售对照品两类，并分别编号，分柜存放；设立专人负责分发，领取登记在案，同时保留检测实验室需要的样品流转状态，并标识“未检”、“在检”、“检毕”，由管理员及时更新状态；所有样品留存，以备现场检查。,实验方案的设计，专题负责人（SD）负责对实验动物种系的选择及实验动物提供方的选择；方案设计的科学性、原则性；SD 制订详细的实验方案，且在方案

14、的设计过程中，要求其他部门人员的积极参与研讨；为了确保实验总报告中病理数据的完整性和诠释的准确性，要求病理项目负责人应当尽可能参与实验方案的制订与生成（参考美国毒性病理学会）；实验方案经质量保证人员(QA)审核和技术负责人批准后方可执行，并在实验开始前对专题组人员进行实验方案的讲解。实验任务的合理分配职责清晰，提高工作效率，动物实验过程能产生良性循环。,动物实验环境的影响动物房的温湿度、噪声、光照与氨浓度-动物的质量、免疫机能、应激状态、代谢能力等，从而影响受试样品在动物实验中的效应。实验记录的要求动物检疫、接收；动物进出动物房和实验准备；动物模型的创制、观察记录具体到每 一只（头）动物；原始

15、记录:及时、准确、清楚，记录需要修改时保持原记录清晰可辨，注明修改理由，修改人签名并注明日期。保证动物实验的可溯性,2、动物实验阶段,实验操作的规范人员首先要经过动物实验操作技术培训，并取得上岗资格证；能严格遵守动物福利的宗旨；严格遵从已批准的实验方案和操作 SOP。病理分析的标准化病理学实验室应建立符合ISO15189 和 ISO17025 标准的管理制度，并形成 SOP 文件；病理学实验室负责人全面负责病理学实验室的样品检测、人员培训、质量控制、仪器设备运行管理等；实验室每位工作人员应有明确的分工，各司其职，按照法规、和SOP 的要求进行样品检测、数据核对和录入、仪器日常维护；建立、健全检

16、测流程和体系。,SD 的全程管理在非GLP体系运行的实验室，质量监督员进行监督和技术评价；SD 对实验过程全程负责管理，对数据核对和审阅，实验过程出现任何偏离或意外都需向 SD 报告，由 SD 决定处理方法。质量监督的作用质量监督的目的是为了确保研究工作的初始能力与持续能力；质量保证人员（Quality Assurance，QA）现场核查不能代替实验室进行的质量监督（现场核查）。,3、动物实验后阶段,检测报告的撰写采用正确的统计学方法，结合各种相关因素（如实验方案的偏离情况）对实验结果进行科学描述和统计处理，对统计结果进行合理的分析和解释，揭示实验数据间蕴涵的内在规律，为临床试验提供参考或进一

17、 步的科学研究提供理论依据；设立专门的质量控制人员（Quality Control,QC）对检测报告的数据与原始数据进行全面地核对，然后交与 QA 进行审核，最后经授权签字人批准后才将报告发出。每一环节都从不同方面进行报告质量的把关，使所发出的报告准确、真实可靠，程序规范化。对实验结果进行必要讨论。,原始资料的保存实验室要求 SD 在整理资料撰写检测报告的同时需以归档的方式进行整理，报告撰写出来时资料基本完整可归档。SD将原始资料按归档 SOP 的要求整理成册交档案室存档。,（四）中国医疗器械临床前动物实验实施GLP的必要性,CFDA发布的注册法规、相关指南，以及我国的国家标准中，除了对国外企

18、业申报的相关资料要求提供“GLP”证明以外，国内产品的注册及申报都没有明确强制性的GLP要求和相应的检查认证。目前所有医疗器械检验检测机构均没有强制性按照GLP要求建设和组织。现行的医疗器械临床前研究-生物学评价试验均不属于GLP规范的实验范畴。医疗器械临床前评价的组织实施、数据质量等尚有很大亟需改进之处，表明我国医疗器械注册标准与国际主流做法之间存在相当的差距。如果不在GLP体系内进行临床前评价，实验数据无法得到国际认可，这从很大程度上限制了我国医疗器械产业的发展和国际化道路。,1、突出的问题,通过严格控制各种主客观因素，降低实验误差，确保实验结果的准确性、真实性和可靠性，促进试验质量的提高

19、。安全性试验从方案设计到试验实施所涉及的要素均受到严格的控制，保证试验数据的质量和试验结果的可信性。保证实验数据统一性、规范性和可比性，实现实验数据互认，消除国际间由技术问题导致的贸易壁垒，促进医疗器械国际贸易的发展。提高登记、注册许可评审的科学性、公正性和正确性。GLP所强调的不是什么实验、实验内容和实验内容的价值，其主要目的是帮助研究人员得到的实验结果具有可靠性（Reliable）、可重复性（Repeatable）、可审核性（Auditable）和可被认可性（Recognized worldwide）。,2、实施GLP的目的,3、软件要求,组织机构和人员的相关规定质量保证体系和内部检查机制

20、保证安全性试验严格按照GLP 规范进行；保证实验数据的质量以及试验结果的真实性、可信性。标准化实验操作（SOP）实验操作、动物饲养管理、仪器（器械）维护管理等。供试品、对照品操作和管理实验方案、试验实施、总结报告资料、档案管理,4、硬件要求,实验设施的结构、面积和配置等动物实验的环境条件；对人员安全可能产生影响的环境条件；供试品、对照品的贮存、资料档案。实验数据的收集、检测或分析用仪器和设施环境的监测仪器等机能技术、形态技术、分析技术、合成及制剂技术、监测技术。动物福利要求动物饲养动物实验,探求 创新 务实 竭诚,军事医学研究院北京通和泰达转化医学研究院Friday,May 26,2023,电 话：传 真：网 址：,