偏差处理程序培训资料.ppt

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1、偏差处理程序,偏差:指与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。变更:指以改进为目的而提出的对药品生产质量管理全过程中某项内容的修订或完善。质量事故:指本公司产品不符合法定标准而使公司经济形象或用户受到较大影响的事项。,偏差处理程序,适用范围：本标准适用于生产过程中影响产品质量的一切偏差的处理。职责：偏差发现人：详细填写偏差发生情况。偏差发生部门负责人：调查偏差发生情况，提出建议采取的措施。QA现场监控员：对偏差处理措施进行核查，并对偏差处理过程进行全面监控。相关部门经理：对偏差处理措施进行审核。质量部QA主任：对偏差处理措施进行审核。

2、质量部经理：对偏差处理措施进行终审。偏差执行部门负责人：按批准的措施组织进行偏差处理。,偏差范围及处理预案,物料平衡率超出合格范围：停止生产复核生产记录复核计量器具在库（站、储罐）的物料和中间产品、零头物料的数量查捕尘器、辅机设施装量差异（中间产品、包材清点、成品）取样复检根据查出的原因制定处理措施处理。生产过程时间控制超出工艺规定范围：复核生产记录取样检验在产品的质量情况根据查出的原因制定处理措施处理（合格加大留样考察，不合格降级或报废）。生产过程工艺条件发生偏移、变化。水质：停止生产检查饮用水源检查饮用水管道检查纯化水制水设备及记录检查纯化水管道取样复检根据查出的原因制定处理措施处理。空调

3、净化：空气洁净度偏差按洁净区洁净度偏差处理程序执行；温湿度：停止生产检查冷水机组和空调器根据查出的原因制定处理措施处理。工艺卫生等：停止生产检查人员、物料、工艺设备管道、工用器具等取样复检根据查出的原因制定处理措施处理。生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量：停止生产分开在产品检查、修复设备检查在产品质量根据查出的原因制定处理措施处理。产品质量（含量、外观）随工序加工而发生偏移：停止生产检查工艺条件核查工艺规程及工艺验证数据根据查出的原因制定处理措施处理。中间产品储存期超过规定期限，可能影响产品质量：取样复验查看稳定性考察数据根据查出的原因制定处理措施处理。生产过程中的其它异常情况：情况调查

4、根据查出的原因制定处理措施处理。,偏差处理原则,不影响最终产品的质量，符合质量标准，安全、有效。起始物料质量发生偏移，确认不影响内在产品质量按偏差处理后流入下工序。若影响产品质量则按不合格品管理程序进行。生产过程中发现起始物料质量异常，若还未用于生产，填写偏差报告表、质量信息反馈单及时反馈质量信息，并将质量异常物料作退库处理；若已用于生产，则填写偏差报告表。,偏差处理过程,流程图出现偏差偏差发现人描述偏差发生情况偏差发生部门负责人提出建议采取的措施QA现场监控员确认相关部门经理审核质量部QA主任 质量部经理终审偏差处理部门实施QA现场监控员确认处理结果。,偏差处理过程,处理前发生偏差时，由偏差

5、发现人填写偏差报告表，写明品名、批号、规格、数量、工序、偏差发生情况，并将其上交本部门负责人。由部门负责人组织相关人员调查，并将调查情况和建议采取的处理措施填写于偏差报告表上，然后交QA现场监控员。QA现场监控员对偏差发生部门提出的措施进行核实。确认不影响产品最终质量的情况下，可提出继续使用的建议。确认不影响产品质量的情况下，可建议进行返工或采取补救措施。返工时，按照批准的返工方案进行处理。确认不影响产品质量的情况下，可建议采取再回收、再利用。确认中间产品质量符合质量标准的情况下，可建议采取再利用。QA现场监控员将偏差报告表交质量部，由质量部QA主任汇同相关部门经理进行审核，确认是否进行偏差调

6、查，通过后，交质量部经理批准，交偏差处理部门。需进行调查的应如实填写偏差处理（OOS）调查表。,偏差处理过程中,偏差处理部门负责人按批准措施组织进行偏差处理，并将处理情况填写于偏差处理调查表、偏差报告表上。QA现场监控员对偏差处理全过程进行重点监控，对处理后产品的批号、质量、处理记录仔细核查，以确保产品符合质量要求。,偏差处理过程,处理后QA现场监控员对偏差处理结果进行确认后，将其填写于偏差处理调查表、偏差报告表 上，并上交质量部QA。QA质量管理员根据需要将偏差报告表复印数份送相关部门留存（如偏差的出现及处理影响了某批次产品的正常生产，偏差报告表应放在相应的批生产记录中），原件由QA室归档保

7、存，并建立偏差处理台账。,相关事宜,若调查发现偏差发生不仅影响当批的产品，还有可能与其前后生产批次有关，则必须立即通知质量部经理，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认不受其影响后方可放 凡是预防措施涉及永久性变更的，就需按变更控制的要求进行变更。同时根据需要进行必要的培训和/或验证。对于无需调查、或纠正和预防措施都已确定的偏差，还应当记录相关物料的处理意见，是继续生产，还是返工、废弃或作其它处理。,相关文件,偏差报告表 偏差处理台账洁净区洁净度偏差处理程序 偏差处理（OOS）调查表,生产偏差主要指生产过程中出现的偏离规定限度的情况。,案例1:根据以往生产经验或工艺验证结果制定的压片收率在9

8、9%102%，但实际收率只有95%，那么这个时候就出现了偏差，而这个偏差已经排除了检验出现问题的可能，那么这个偏差就叫做生产偏差，就需要进行生产上的偏差分析。,检验偏差主要指检验过程中出现的偏离规定限度的情况。,有两部分组成，一部分指检验精密度偏差，一部分为检验准确度偏差。对于第一部分需要对设备仪器进行系统的分析，比如说在检验过程中出现平衡数据差别很大或相对标准偏差大大超过规定限度等；对于第二部分需要对检测样品的处理过程进行分析，确定是否在样品处理过程中出现问题。比如检测数据与理论数据差别大，严重超过理论投料数据等。,偏差主要指整个过程中偏离预期的结果的活动。,如果发生在生产过程中，比如物料的

9、异常，生产过程中设备的异常，收率超过规定范围等等。而发生在检验中的，首先要填写OOS，根据实际情况，调查，究竟是检验仪器，人为方面的原因，还是取样，还是样品本身的问题。所以偏差不能真正区分为生产偏差和检验偏差,而仅仅是按照影响因素的严重程度或主要环节进行管理.,产品的制剂生产必然会存在物料平衡问题,1、首先考察配料的投料量，看是否与计划相符；2、生产各工序控制，如配剂含量偏差、灌装总量、个体灌装差异、其他工序的损耗、是否存在计数误差、是否有物料的上下流转；3、是否有最后的物料残留，对残留是否有准确计量；4、生产过程中是否有含量下降情况（影响原料收率）；5、物料平衡的计算公式是否正确，是否包含了

10、生产中的所有情况；6、产生的废品是否回收，如回收是否计数并计入物料平衡。总之，情况有很多种，主要看是什么剂型、什么样的设备生产，规格越大，物料平衡误差越小；同样，设备越精确，物料平衡误差也越小。,偏差处理（oos）调查,从oos调查规程看，oos好象只对稳定性试验的检验结果异常规定了处理程序，对稳定性试验过程中出现的偏差并未说明，但此偏差也不是生产异常，虽然找不到合适的法规，但本人认为首先它是偏差，是偏差就应该调查，就应该遵照偏差处理程序执行，首先作出现场应急措施，也就是纠正错误的参数到正常值，然后报告偏差到质量部QA，由QA主管召开会议，评估偏差，并根据此偏差产生的后果采取纠正和预防措施（如

11、留样室温度不符合要求,此现象是温度超出范围，一般是破坏性的，有加速实验的可能，只会导致有效期缩短，如果超出温湿度范围大，时间长，可根据加速实验的结果判断导致的影响，决定继续进行稳定性试验与否，可以重新取另批样品进行稳定性试验，反正每年至少有一批产品要进行长期稳定考察）。实验室出现异常必须查明原因,是否进行偏差调查由QC主管和质量部经理根据影响因素的性质,可能潜在的质量危害大小来决定.,偏差案例分析,首先应建立偏差调查的SOP。调查评价内容包括：偏差发生的原因分析；评定的标准；偏差造成的影响；采取的措施等等。例:发生在玻璃药瓶灭菌用烘箱上的温度偏差分析,偏差案例分析,烘箱验证方案中可接受标准在设

12、定180运行时，最高温度与最低温度差不得超过5；平均温度不低于180.0。三次运行的结果为：最高温度与最低温度差为5.8、6.1、6.2；平均温度183.5、182.4、183.3。偏差现象：最高温度与最低温度差为5.8、6.1、6.2。,偏差案例分析,调查：1、对温度分布各点进行统计：发现温度最高点在靠近层流送风口处；而温度最低点在送风口下两侧、回风口的上端（最好画图示意）。2、分析：由于气流组织，导致送风口下两侧、回风口的上端处空气对流较差。造成干燥灭菌时该处玻璃药瓶温度较其他点低。,偏差案例分析,评估：1、在温度分布中，发现最高温度与最低温度差超过5，经过分析发现是由于烘箱热空气对流不好

13、导致偏差的发生。2、烘箱灭菌后的玻璃药瓶用于药品的分装生产，要求无菌、除热原，拟采用180，3h的工艺进行处理。其最终应通过挑战性实验来确认其工艺是否可行。,偏差案例分析,采取措施：1、在使用该灭菌柜灭菌时，摆放灭菌物品时尽可能不要放置在冷点处（修订SOP）；2、继续进行性能确认，在性能确认时应将指示剂放置在冷点处，并保证细菌内毒素单位能有效下降2个对数单位；否则应考虑改变灭菌工艺。,偏差案例分析,洁净车间沉降菌不合格,如何进行偏差处理沉降菌不合格，产品出厂前的菌检结果是否合格呢？如合格,那说明空气的沉降菌虽不合格,但最终并没影响到生产的产品，纠偏主要是针对这次不合格,找出其原因，采取措施,让

14、空气的沉降菌恢复到合格水平。按照GMP精神，从这一次沉降菌检测不合格追溯至前一次合格的时期内的产品批次均为应被调查的对象，虽然这些批次的成品微生物检测可能都是合格的，但以检验结果合格为理由来说明不合格的空气未对产品质量造成影响,这也不完全正确,实际生产控制指标的建立是需要大量人力物力去完成的,目前只能以检验结果来判定.,偏差案例,1、某工艺步骤规定的反应在8090C进行一小时，但是操作时温度只能升到78 C；检查批生产记录时发现，温度记录为10:1510:3510:3510:5511:15 81C 85C 88C 91C 87C 而且没有任何说明；2、某工艺步骤规定的收率为6070，但是实际收

15、率仅为58。3、在内部自查时发现，用于包装原料药成品的塑料袋没有批号；4、一共领了60张桶贴，包装了50桶原料药，用去50张，两张在从粘纸上撕下时损坏，一张归入批记录中，但只剩5张，少了两张。5、接受物料时或在审核批生产记录时发现一主要原料的供应商不在该物料的核准供应商的名单上。6、在自查时发现生产现场的中间体的容器上既没有名称，也没有编号、批号。,偏差案例,7、自查时发现成品仓库的天花板上有一平方米大小的水迹；8、自查时发现一反应罐内壁的搪瓷有约3X4厘米的剥落；9、在日常校验3号分析天平时得到下列结果：标准砝码10.01mg 49.98mg 100.02mg 1.0002g 9.999g实

16、际值10.01mg 50.00mg 100.01mg 1.0006g 10.011g 偏差，0.00 0.04 0.01 0.04 0.12偏差接受标准：0.110、某原料进厂检验时测得其1水溶液的pH值为3.4，超出了规定的限度，3.54.5；11、8/22自查时发现8/15测某原料药成品含量所用的二级参考标准品的确认有效期为8/1；所用HPLC的校验有效期也是8/1。,偏差是否均应进行调查?,重大偏差可能会对工艺、产品或安全、环境造成不良影响，而且必须进行调查才能确定其原因，并制定纠正或预防措施。例如，OOS以及OOS调查后确认的产品质量问题等。非重大偏差则可能对工艺、产品或安全、环境没有

17、不良影响。它们也可以通过调查来确定其原因和纠正或预防措施。例如，某处架空热水管道渗漏，既没有影响使用热水工段的生产，也没有因渗漏而污染物料或环境，或对人员造成伤害。该渗漏可能很明显，如是接口法兰垫片老化，也可能不明显，可以经调查来确定其原因。,偏差调查-偏差分类,偏差虽然都是对批准的指令或规定的标准的偏离。但是，从它们的发生因素来看通常有三种。第一种偶发事故，这是由操作者无法控制的因素造成的。例如，突然停电、原料中的异物等。第二种有意偏差，这是因为某种原因无法按原有规定操作而经批准所造成的偏差。如，冷冻机故障，短期内无法修好，致使某中间体的结晶温度不能降到规定的范围，经研究决定结晶温度可提高3

18、C，并延长结晶时间使收率只减少5。第三种无意偏差，是由操作者的疏忽或差错造成的。如，因疏忽使原来规定30分钟的反应，在反应了38分钟后才降温终止。无意偏差通常是在自查或批记录审核中发现的。按照事件性质分类:重大偏差和非重大偏差按照事件发生工序分类:检验偏差和生产偏差,偏差报告表,在关于偏差的SOP中应当附有一张偏差报告表，并在SOP的正文中详细说明如何填写。这种偏差报告表应当在任何有生产作业的地方都能拿到。首先，当员工发现偏差时，应立即填写偏差报告表，记录偏差发生的时间、地点；可能受该偏差影响的产品或物料的名称和批号或编号；这里受影响的可能是产品，也可能是原料、包装材料或仪器设备等其它物资，有

19、批号的填批号，仪器设备就写编号。当然也有可能没有，或在调查前不知道影响到哪些具体的物料或设备，则可划一横杠，不写具体内容。例如，配电间值班员发现停止供电，在填偏差报告表是不知道会影响哪些产品或设备，只得划一横杠。接着还要描述偏差。这种描述必须简明扼要，既不罗嗦又抓住要点，最好有实际数据和原定要求。如，“反应温度无法控制”这么一句，其实不是对所看到的偏差的实际情况的描述，而有点像是判断。最好应当先记下进入反应罐夹套的蒸汽实际压力及其规定值，和反应物的实际温度及其规定值。至于写不写“反应温度无法控制”这句话并不重要，因为可根据上述数据来判断。有的偏差它的原因比较明显，那就把已知的原因写上。对于当时

20、还不知原因的偏差，则可划一横杠，不写具体内容。例如刚才“反应温度无法控制”这个偏差，如果操作工发现偏差后打电话询问锅炉房时得知，锅炉房有一个阀门有泄漏，就因记下这个原因。如果锅炉房说一切正常，而生产现场也没有发现什么使蒸汽压力上不去的原因，则可划一横杠，不写具体内容。填完上述内容后，填写人应签名、署日期，并立即将偏差报告表当面交给其主管。这里强调“当面”一是为了避免偏差报告表丢失，耽误了偏差的处理，同时也可让填表人对偏差作写必要的口头说明或补充。,偏差报告表,主管一收到交来的偏差报告表就对照相关的已获得批准的程序、规定或标准，审查该偏差，初步确定偏差的性质和类别，是偶发事故、无意偏差还是有意偏

21、差；属重大偏差还是非重大偏差，并记录在表上。重大偏差总是需要调查，或者立即采取措施。对于需要调查或需要后续检查的非重大偏差，应在表中的“是否需要调查？”栏下，选“是”；对于不需要调查的非重大偏差，则选“否”，并记录可指明的偏差原因及其纠正措施和或预防措施。,偏差处理（OOS）意见,偶发事故：原因已经知道，影响较大非重大偏差影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定可调查原因已经知道，影响较小非重大偏差，不需调查原因尚未知道，影响较小非重大偏差，可调查原因尚未知道，影响较大重大偏差，需要调查有意偏差原因应当知道：非重大偏差影响较大影响明显，纠正、预

22、防措施和物料处置已确定可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定可调查影响较小可不调查无意偏差：原因已经知道，影响较大非重大偏差影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定可调查原因已经知道，影响较小非重大偏差，不需调查原因尚未知道，影响较小非重大偏差，可调查原因尚未知道，影响较达重大偏差，需要调查凡是预防措施涉及永久性变更的，就需按变更控制的要求进行变更。同时根据需要进行必要的培训和/或验证。,偏差处理（OOS）意见,对于无需调查、或纠正和预防措施都已确定的偏差，还应当记录相关物料的处理意见，是继续生产，还是返工、废弃或作其它处理。主管在

23、作出前面那些决定前可以向有关人员咨询，如研发人员、工艺员等。主管在作出上述决定后，应在偏差报告表上签名、署日期，并按处理偏差的程序的规定，流转审核。如果主管在偏差报告表中初步认定该偏差为重大偏差，或者无法确定可归属的原因或不会造成不良影响，该主管应立即会同质量部门开展调查。质量部门根据处理偏差的程序的规定发出一份经登记的偏差处理（OOS）调查表，除了在表中记录偏差及其相关的信息外，应根据偏差的实际情况，对部分或全部内容作调查，并记录在偏差调查表 上。,制药行业中偏差举例,偏离验证/注册范围 偏离程序设备故障 校正超标产量超标,自动控制故障原材料超标 成品不合格水测试超标环境监控超标稳定性结果超

24、标,GMP基本要求:要求完全记录并调查任何重要偏差,对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建立并遵循书面程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关的其他批次。应尽可能避免与操作程序或指示的偏离，一旦发生偏离，必须经能胜任的人员审批，必要时，质量部门应参与。任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核的一部分，在产品释放前予以审核后，方可放行。,偏差调查-根本原因分析,很强的根本原因分析技能 以数据为依据 多部门参与(流程主人/质量部/功能块专家)良好的记录偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救措施、参与人员、数据收集过程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的验证、CAPA计划、受影响批次/产品的处理决

25、定、调查人员、流程主人及质量部的签字 及时性,偏差调查-根本原因分析,根本原因 最基础的原因，如果消除的话，可以防止再次发生。根本原因分析寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地反复处理表面现象。基本的问题分析流程,偏差调查-5个为什么,1)是否解释所定义的范围内的问题？2)是否需要额外数据？-与相关人员面谈-历史数据分析-其他测试一些实用的工具:5个为什么-5 Whys 因果图（鱼骨图）:用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的相互关系 柏拉图:将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的多数”散布图:用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关关系错误树分析:以树状图

26、的形式来确定引起错误的根本原因。故障模式与影响分析,偏差调查-5个为什么,案例:车间地面发现油污5个为什么:为什么地面有油污?因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏?最近购买的一批质量不好 为什么购买质量不好的垫圈?因为该供应商的报价最低.为什么采购部门采购报价最低的垫圈?因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用,偏差调查-因果图,设备,方法,材料,测量,人员,环境,问题,原因,为什么,偏差调查-柏拉图,如果所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有意义，而质量报告错误问题又是最有效的。,偏差处理-散布图,偏差调查-错误树分析图(FTA),偏差调查-故障模式及影

27、响分析,RPN(风险指数)=可能性 X 严重性 X 可测得性,偏差调查-根本原因分析,人为错误分析,偏差调查-根本原因分析,定期回顾及趋势分析有效的记录体系 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 趋势分析技巧不符合性事件报告拒绝批次 客户投诉内、外审计 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定 管理层的承诺,质量问题三不放过原则,产生质量问题的原因未查明不放过相关的质量责任人员未受到教育不放过杜绝质量问题再次发生的措施未落实不放过质量工作的基本原则:过程受控爱岗敬业实事求是准确及时,树立正确的质量观念,树立我做事我负责的观念,对本岗位出现的问题主动思考,主动想办法解决树立凡事不能将就的观念,对本岗位工作严格按照规定的标准放行树立凡事都不能下不为例的观念,对本岗位出现问题正确面对,未找到解决办法就不能继续往下作,杜绝同一质量问题重复发生,