免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状与挑战.ppt

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1、免疫抑制剂治疗在驱动基因突变患者中的现状与挑战苏春霞,目 录,01,02,03,04,驱动基因突变患者治疗现状,驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？,免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗,免疫治疗C位势不可挡,各大指南均根据驱动基因来决策NSCLC的治疗,疾病和患者特征,患者,合并症,生物标志物,ALK,EGFR,PD-L1,TMB,其他因素,患者意愿,医师偏好,体能状态,组织学,肿瘤 负荷,症状,转移灶数量,肺功能,转移部位,在中国，55%的NSCLC为EGFR突变阳性,亚洲(n=1482),EGFR-TKI在

2、EGFR突变NSCLC患者中 具有一线治疗地位 但无可避免最终会发生耐药,EGFR突变晚期NSCLC中国一线治疗获批历程,PIONEER Study Group,J Thoracic Oncol 2013.Wu YL,et al.2012 PLoS ONE 7(6):e40109.Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.Mok et al.,NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al.,Lancet Oncology 2010,Maemo

3、ndo NEJM 2010,Zhou et al.,ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al.,ASCO 2012,Wu YL et al.,ASCO 2013,Shi YK,et al.2016 ASCO Abstract 9041,40-60%经过EGFR-TKI治疗会发生耐药,第一代/二代 TKI耐药机制,第三代 TKI耐药机制,J Thorac Oncol.2016 Feb;11(2):174-86.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.,旁路扩增20%,若发生EGFR-TKI耐药后，含

4、铂化疗中位PFS为4-5月,EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者化疗临床获益有限,J Clin Oncol.2017 Dec 20;35(36):4027-4034.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,IMPRESS,总生存率,时间（月）,Gefitinib+CT安慰剂+CT,时间（月）,Gefitinib+CTT790M突变突变安慰剂+CTT790M突变突变Gefitinib+CTT790M突变阴性安慰剂+CTT790M突变阴性,总生存率,奥希替尼,培美曲塞,HR：0.42（95%CI，）,无进展生存率,月,AURA3,目 录,01,02

5、,03,04,驱动基因突变患者治疗现状,驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？,免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗,免疫治疗C位势不可挡,免疫治疗开启NSCLC治疗新时代,免疫治疗1.0时代,免疫治疗2.0时代,2015,非小细胞肺癌,二线治疗,帕博利珠单抗纳武单抗,2016,一线治疗（单药）(PD-L1 TPS50%),精准治疗（单一标志物,PD-L1表达）,2018,一线治疗（联合),精准治疗（多个标志物,PD-L1，TMB等）,Abstract LBA9015:5-year long-term overal

6、l survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab,免疫治疗显著提高NSCLC患者5年生存率至近30%,免疫治疗一旦有效，疗效持久一线治疗：5年总生存率为23.2%（患者101例），其中PD-L1高表达的患者（TPS50%）达到了29.6%，PD-L1阳性患者（TPS 1%49%）的5年生存率为15.7%。非一线治疗：5年生存率为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年生存率为25%，而PD-L1阴性的患者（TPS1%）只有3.5%。,Meta分析证实免疫治疗单药对EGFR突变患者获益

7、有限,J Thorac Oncol.2017 Feb;12(2):403-407.,CM-057、KN-010、POPLAR 3个研究的Meta分析证实EGFR突变人群在TKI耐药后，抗PD-1单药与单药化疗相比，无OS获益,Meta分析证实免疫治疗用于2线治疗EGFR突变人群的获益有限,中位生存(m)ICI,EGFRm:9.4mICI,EGFRwt:12.8mDoc,EGFRm:12.8mDoc,EGFRwt:9.3m,EGFR亚组生存,ASCO 2018,Abstract 9029,ICI,EGFRm:9.4个月(95%CI:8.4,12.8)ICI，EGFR wt:12.8个月(95%C

8、I:11.5,15)Doc,EGFRm:12.8个月(95%CI9.7,16.5)Doc,EGFRwt:9.3个月(95%CI8.6.10.1),中位OS（月数）,时间（月数）,对四项Meta研究分析，2线免疫治疗对比多西他赛，PD-L1抗体单药治疗EGFR突变人群获益有限,生存率,TKI治疗前单药免疫治疗无效,研究背景：PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗或早期治疗？EGFR突变，PD-L1突变晚期NSCLC先给予帕博利珠单抗治疗 区分EGFR突变突变患者中可能获益人群联合治疗,II期临床研究(NCT02879994)计划入组N=25，因缺乏疗效，仅11例接受治疗,EGFR突变局部晚期NS

9、CLC未经TKI治疗PD-L1突变（1%，22C3）,帕博利珠单抗200mg/kg IV Q3W,结果:11例患者中，82%未经治疗，64%EGFR敏感突变，73%PD-L150%9%(1例)ORR,但对该病人病理组织重复分析时明确EGFR突变原始报告是错误的。安全性与既往报道相似，但有2例患者在入组半年内死亡，包括1例死于肺炎。,主要研究终点：ORR,Front Pharmacol.2017 May 30;8:332.,一线免疫抑制剂研究中EGFR突变 NSCLC患者目前基本排除在外,1.M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8 2.Reck M,et al.

10、N Engl J Med.2016,375(19)_1823-1833.3.Lopes,et al.ASCO 2018(Abstract LBA4).4.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02409342 5.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576574?term=JAVELIN+Lung+100&rank=1,驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？,EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论,“,“,“,“,“,“,与PD-L1表达水平关系,与TMB水平关系,与TIL水平关系,PD-1通路实际上参与了

11、EGFR突变的免疫逃逸：EGFR突变促进PD-L1的表达？,Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1935-40.Cancer Discov.2013 Dec;3(12):1355-63.,EGFR突变NSCLC的PD-L1水平高？,研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD-L1表达水平要高于EGFR野生型在EGFR-TKI耐药细胞系中，PD-L1表达水平较EGFR-WT细胞系高；肿瘤组织样本中，PD-L1高表达与EGFR突变相关；在EGFR突变肺腺癌移植瘤模型中，PD-1抗体可延长伴小鼠存活时间。,Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1935-40.J Thor

12、ac Oncol.2015 Jun;10(6):910-23.,研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD-L1表达水平要高于EGFR野生型EGFR突变诱导的PD-L1高表达可通过PD1-PDL1途径诱导T细胞凋亡；抑制PD-1可抑制EGFR突变肺癌细胞的存活能力。,J Thorac Oncol.2015 Jun;10(6):910-23.,A,B,EGFR突变NSCLC的PD-L1水平高？,EGFR突变NSCLC的PD-L1水平低？,有研究显示EGFR突变NSCLC患者肿瘤的PD-L1表达水平较低包含15项研究的Meta分析显示:EGFR突变NSCLC的PD-L1表达水平下降；TCGA和GLC

13、I库中样本检测结果证实EGFR突变与PD-L1表达之间呈负相关。,Oncoimmunology 2017;6:e1356145.,删除第一篇文献，没有用到,EGFR突变NSCLC的PD-L1水平存在争议,关于EGFR突变NSCLC的PD-L1表达水平，不同研究得出结论不一致；结论不一致可能原因：除EGFR外，其他基因（如：TP53KRASSTK11等）也影响PD-L1表达水平。,单从PD-L1表达水平角度，无法解释EGFR突变NSCLC对抗PD-(L)1免疫治疗应答欠佳的现象,“,“,“,“,“,“,与PD-L1表达水平关系 存在争论,与TMB水平关系,与TIL水平关系,EGFR突变NSCLC

14、与PD-L1机制理论,也有说法，EGFR突变患者TMB较低,研究表明，EGFR突变NSCLC患者的TMB较野生型低；不同研究间得出结论一致。,低TMB很可能为EGFR突变NSCLC对免疫治疗应答欠佳的原因之一,Discovery set(TCGA),非同义突变位点,EGFR mut EGFR wt,“,“,“,“,“,“,与PD-L1表达水平关系 存在争论,与TMB水平关系 可能部分解释,与TIL水平关系,EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论,EGFR突变与非炎性肿瘤微环境的相关性,缺乏T细胞浸润和低比例的PD-L1+/CD8+TIL1,2,1.Dong ZY,et al.Oncoimm

15、unology.2017 Jul 26;6(11):e1356145.；2.Gainor,et al.Clin Cancer Res,EGFR突变NSCLC的TIL水平较低,TIL水平较野生型低，TIL-所占比例高；TIL-/PD-L1-细胞比例高，TIL+/PD-L1+细胞比例低。,Clin Cancer Res.2016 Sep 15;22(18):4585-93.Oncoimmunology.2017 Jul 26;6(11):e1356145.Cancer Res.2015 Jun 1;75(11):2139-45.Nat Commun.2018 Aug 10;9(1):3196.,E

16、GFR突变 EGFR野生,EGFR突变 EGFR野生,PD-L1,CD8+TIL,EGFR L858R,EGFR 19 DEL,EGFR野生型,浸润T细胞为CD3+高/ki67低/GZB低型的NSCLC，对免疫治疗响应佳，可获持久缓解；EGFR+NSCLC的TIL水平低，且为CD3+低/ki67低/GZB低型，对免疫治疗响应不佳。,EGFR突变NSCLC的TIL水平较低,免疫治疗单药有效率低的内在机制,“,“,“,“,TIL水平关系 可能为主因之一,TMB水平关系可能部分解释,PD-L1表达关系 存在争议,EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论,“,“,目 录,01,02,03,04,驱动

17、基因突变患者治疗现状,驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？,免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗,免疫治疗C位势不可挡,免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？用在EGFR TKI后可能可以获益联合模式也许是可以提升疗效,2019 NCCN指南：推荐EGFR突变患者TKI仍为一线首选，而非免疫抑制剂,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Non-Small Cell Lung Cancer Version 2.2019,经

18、过EGFR TKI治疗后肿瘤组织发生异质性,EGFR-TKI,治疗前,耐药后,EGFR敏感突变,TKI耐药后，异质性更加明显，合并突变增多。,经过EGFR TKI治疗后肿瘤组织发生异质性,第一代/二代 TKI耐药机制,第三代 TKI耐药机制,J Thorac Oncol.2016 Feb;11(2):174-86.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.,旁路扩增20%,T790M阴性较突变患者PD-L1表达水平较高,Haratani K,et al.Ann Oncol.2017 Jul 1;28(7):1532-1539.,联合模式也许是可以提升疗效

19、,增加肿瘤微环境中的TIL，将免疫沙漠型转变为免疫炎症型增加TMB，增加肿瘤抗原暴露可考虑选择PD-L1高表达的EGFR突变NCSLC群体,免疫治疗联合化疗相关机制,促进抗肿瘤免疫反应,抗原脱落和呈递肿瘤抗原的释放MHC I上调增强DC激活改变免疫调节受体、配体和细胞因子增强Teff功能，增殖和浸润激活固有免疫例如：STING、RIG-1、TLR9免疫调节细胞作用增强抑制Tregs、MDSCs等,AntiPD-1,化疗后诱导免疫调节受体、配体和细胞因子例如：来自IFN的负反馈降低Teff功能对免疫调节细胞的不利影响减少循环淋巴细胞的数量增加循环单核细胞、MDSC等的数量,减少化疗的负向免疫调节

20、作用增强化疗的正向免疫调节作用运用化疗杀死癌细胞时，死亡的癌细胞会释放出吸引T细胞的分子，从而使T细胞聚集到肿瘤周围,免疫+化疗,抑制抗肿瘤免疫反应,Zhang P et al.Cancer Sci 2016;107:1563-1571.Novosiadly RD et al.,联合化疗的作用机制,促进肿瘤细胞释放新抗原 调节粘附分子及MHC分子，改变肿瘤细胞表型 诱导T细胞活化增强效应T细胞功能、诱导树突细胞成熟活化清除免疫抑制细胞改变肿瘤微环境以改善肿瘤免疫应答,Nat Rev Immunol.2008 Jan;8(1):59-73.Nat Rev Cancer.2017 May;17(5

21、):286-301.Clin Cancer Res.2014 Jun 1;20(11):2831-7.Semin Oncol.2012 Jun;39(3):323-39.Cancer Res.2015 December;75(23):5034-45Cancer Sci.2016 Nov;107(11):1563-1571.Ann Oncol.2015 Sep;26(9):1813-23.Crit Rev Oncol Hematol.2017 Nov;119:30-39.,TMB,TIL及免疫细胞功能,化疗联合免疫治疗 协同杀伤肿瘤细胞,Neoantigen liberation,ICAM up

22、regulation,FAS upregulation,Tumor cell,CHEMOTHERAPYAGENT,APC,ICIAntii-CTLA-4,PRIMING,Activated T-cell,NK cell,ICIanti-PD-1,ICI anti-PD-L1,MDSC,T-reg,Chemokinerelease,NaveT-cell,目 录,01,02,03,04,驱动基因突变患者治疗现状,驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？,免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗,免疫治疗C位势不可挡,特瑞普利

23、单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR-TKI耐药晚期/复发EGFR突变NSCLCII期研究,研究设计：单臂、多中心研究主要终点：研究者依据RECIST 1.1 评估的第12周的肿瘤客观缓解率（ORR）次要终点：ORR、DOR、DCR、TTR、PFS、OS、6个月无进展生存率、1年生存率、安全性、ADA发生率、PK参数,N=40,该研究结果预计在2019年WCLC会议上报道，敬请期待！,目前开展的四项针对EGFR突变NSCLC III期临床研究,EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂的联合模式,维持治疗（不允许交叉）,在Impower 150中，B组(ABCP)延长了一线非鳞状细胞肺癌患

24、者(包括EGFR基因组改变患者)的PFS和OS与 C组(BCP)的比较,阿特珠单抗联合化疗在EGFR突变TKI耐药患者中有获益趋势,EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂的联合模式,IMpower150 研究-EGFR突变患者亚组分析,PFS,OS,CheckMate012:纳武单抗 伊匹单抗治疗NSCLC,EGFR突变NSCLC免疫治疗与免疫治疗的联合模式,2018-11-16、2018-12-8、2018-12-29予 K-T1-3：Pembrolizumb 200mg,2018-11-16 予 PD1 inhibitor,EGFR-TKI Primary resistance

25、Case:Female,age 52,stage IV Ad with bone meta，EGFR L858R,Incotinib 1 m-AC+beva-A+beva 12m,no BIM,no T790M,not SCLC；third-line：AZD9291 18 days，what next？,EGFR-TKI acquired resistance Case：Nivo+anti-VEGFR-TKI,空洞形成,免疫 vs.驱动基因,2020年非小细胞肺癌可能的治疗模式,肿瘤免疫治疗的未来展望,谢谢,EGFR-TKI和免疫疗法的联合治疗的理论基础,CD11b+的髓系来源细胞和CD3+淋

26、巴细胞的浸润明显增加,进一步分析发现EGFR-TKIs可通过增加CD8+T细胞浸润，激活树突状细胞，消除Foxp3+Tregs并在早期抑制M2巨噬细胞极化来产生抗肿瘤活性。然而，这些可能对联合PD-L1/PD-1抑制剂有益的免疫反应逐渐消失。另一方面单核系MDSC的水平在经历敏感的EGFR-TKIs治疗后持续升高。,在用吉非替尼或奥西替尼治疗后，EGFR L858R突变的肺腺癌小鼠肿瘤明显缩小。然而，携带 EGFR19DEL/T790M基因的肿瘤的小鼠对吉非替尼治疗没有反应，但第三代TKI奥西替尼治疗后肿瘤明显缩小。,EGFR-targeted therapy alters the tumor

27、 microenvironment in EGFR-driven lung tumors:Implications for combination Therapies,Int.J.Cancer:00,0000(2019)2019 UICC,其他EGFR突变NSCLC免疫治疗的联合模式,KN-012 纳武单抗+厄洛替尼,Journal of Thoracic Oncology 2018 Vol.13 No.9:1363-1372.,免疫治疗的长期生存数据,免疫治疗一旦有效，疗效持久,J Clin Oncol.2018 Jun 10;36(17):1675-1684.Ann Oncol.2019 Jan 31.Epub ahead of print,OS(%),时间（月）,年,OS(%),No at risk 655 516 424 370 318 290 263 246 205 112 45 8 0,