血管内皮细胞与心血管疾病.ppt

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1、血管内皮细胞与心血管疾病VEC and Cardiovascular Diseases,临床病理生理学,武汉大学医学院 病理生理学教研室,王保华 2008-10,Physiology 1998For discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system.,Peter Agre Chemistry 2003For discovery of water channels,Recent Nobel Prizes related to endothelial physiolog

2、y,讲述内容,血管内皮细胞的形态结构血管内皮细胞的功能血管内皮细胞的异质性血管内皮细胞功能障碍血管内皮细胞功能的测定血管内皮功能异常与心血管疾病,血管内皮细胞的形态结构,循环血液与血管壁内皮下组织之间的单层细胞，通过各种结缔组织纤维，附着在内皮下组织。形态扁平、略长、呈多角形，细胞相互排列紧密，呈“鹅卵石”样外观。形态学标记：WeibelPalade小体（Von Willebrand因子贮存和加工构器官）。内皮细胞之间的连接有粘附连接、紧密连接和缝隙连接。内皮细胞的管腔面上存在有突起的微绒毛，上面覆盖着一层主要由多糖构成的细胞外衣，称为“fuzzy coat”。,LUMEN,Tunica ad

3、ventitia,Tunica media,Tunica intima,Can you see the endothelium?,LUMEN,Note the individual Endothelial Cells,Vasoconstriction and dilatation,Normal,Vasoconstriction,Vasodilatation,Vasoconstriction,Vasodilatation,Vasoconstriction and dilatation,Resistance to flow,Resistance to flow,Endothelial Apopto

4、sis,Normal,Apoptosed,Human Umbilical Artery Endothelial Cells(HUAEC),Human Umbilical Vein Endothelial Cells(HUVEC),Weibel-Palade body(arrows)in the cytoplasm of endothelial cell,Lung Microvascular Endothelial Cells-HMVEC-L stained for von Willebrand factor,HUVECs,F-actin microfilaments yellowish von

5、 Willebrand factor(Weibel-palade bodies)orangevinculin plaques greenishnuclei blue(DAPI),Cell Junctions,Tight Junction,Gap Junction,Adhesion Junction Desmosome,Microvilli and Glycoprotein Surface Coat,Microvilli of Cultured HUVEC（EM）,The EndotheliumAs an Endocrine Organ,血管内皮细胞的功能,调节血管通透性 维持血管壁的完整性释放

6、血管活性物质，调节血管舒缩状态调节血管平滑肌细胞的增殖及迁移调节凝血与抗凝之间的动态平衡，维持血液流动性 抗白细胞粘附修饰（氧化）转移入动脉壁的脂蛋白,调节血管通透性,血管壁内外物质交换和转移的选择性的通透屏障 内皮细胞间的紧密连接能有效地防止血浆成分和血液细胞无序地漏出。正常只有1-10%的血浆蛋白能通过血管壁进入周围组织 物质转运的方式：(1)对流和弥散(主要是水、气体和脂溶性物质)；(2)通过内皮细胞间隙的扩散；(3)吞饮小泡的转运；(4)穿内皮小管的运输；(5)受体调节的转运 影响物质通过内皮细胞转运的因素：(1)血管的部位；(2)内皮细胞的完整性；(3)血压及血液动力学因素；(4)转

7、运物质的血浆浓度和分子量大小；(5)物质与组织的亲和程度；(6)血管活性物质；(7)炎症、损伤等因素,W.Rose,Mehta&Malik(2006)Physiol Rev 86:279-367.,Endothelial transport pathways,维持血管壁的完整性,内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等构成了血管壁的主要细胞成分内皮细胞通过它的合成物质与内皮下组织一起参与了维持血管壁的完整性在组织损伤修复的过程中，血管的再生是通过内皮细胞的分裂和增殖而完成的,内皮细胞合成分泌的血管活性物质,舒血管物质 内皮依赖性舒张因子（NO/EDRF）前列环素（PGI2）血管内皮细胞超极化因子

8、（EDHF）缓激肽、乙酰辅酶A等缩血管物质内皮素（ET）由EC 转化血液中的血管紧张素(Ang)而来的Ang 血小板活化因子（PAF）、血栓素A2(TXA2)等,Tousoulis,et al.,Heart 2005;91:353-358.,Endothelial cell functions,Maintaining the vascular tone:Vasodilation and Vasoconstriction,NO/EDRF作用最强的舒血管物质,合成途径 在eNOS的作用下由L-arg合成舒血管机制 NO 激活GC 胞内cGMP 平滑肌内内游离Ca2 活化cGMP依赖性蛋白激酶 改变

9、细胞内一系列蛋白质磷酸化状态 肌球蛋白轻链脱磷酸化 平滑肌细胞松弛其它作用,(L-NMMA)=N(G)-mono-methyl-L-arginine,W.Rose,Shear stress eNOS activation NO production smooth muscle relaxation,Galley&Webster 2004,Nitric Oxide,Actions EffectsVasodilator Most important intrinsic dilatorAnti-thrombotic Prevents cell adhesion&Platelet aggregatio

10、nAnti-atherogenic Inhibits lipid oxidation&monocyte migrationGrowth inhibitor inhibits cellular growth&migrationAntioxidant Scavenges superoxide anions Anti inflammatory Prevents generation of thrombosis and arteriosclerosis,PGI2,合成途径 内皮细胞 摄取循环血液中的AA，也可由PLA催化内皮细胞膜磷脂生成AA 先经环氧合酶途径生成内过氧化物（PGH2）再经血管壁细胞微

11、粒体中的前列腺素合成酶的作用生成PGI2舒血管机制 PGI2 与细胞膜上相应受体结合 激活平滑肌细胞AC 胞内cAMP 平滑肌舒张其它作用减少ET的合成释放和减弱其在体内的缩血管效应。增强EDRF/NO的舒血管效应，并能刺激其释放。抑制生长因子如PDGF的释放，抑制巨噬细胞聚集胆固醇。抑制血小板聚集和粘附，并使已聚集的血小板解聚。,EDHF,合成途径 Ach作用于M1受体 内皮细胞的胞外钙内流 游离钙浓度升高 EDHF释放舒血管机制 平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放 K+外流 平滑肌超极化,ET 作用最强的舒血管物质,人的血管内皮细胞主要分泌的是ET-1合成途径内皮素前肽原在内肽酶的作用下生成

12、大内皮素，再经内皮素转化酶催化生成成熟的ET缩血管机制 ET-1与平滑肌细胞G蛋白偶联ET-A受体结合 细胞内Ca2 平滑肌张力,调节血管平滑肌细胞的增殖及迁移,内皮细胞能合成分泌几种促进或抑制生长的因子来改变平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖和功能，实现对管壁修复的调节作用。促进平滑肌细胞增殖的物质 血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）、成纤维生长因子（FGF）、内皮素（ET）、血管紧张素II（Ang II）、神经肽Y（NPY）、血管内皮生长因子（VEGF）等。抑制平滑肌增殖的物质 肝素类蛋白聚糖、EDRF/NO、PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）等。,TGF,TGF主要促进

13、平滑肌细胞的生长。TGF单独的作用主要是抑制细胞的生长与分化。在有EGF、PDGF同时存在的协同作用下，能促进平滑肌细胞生长。低剂量能促使PDGF-AA的合成与分泌，协同地刺激平滑肌生长。高剂量时促使PDGF-AA分泌地同时，使PDGF地受体下调，从而减弱PDGF-AA地促生长效应。,ET,强烈地血管收缩剂，同时能促进平滑肌细胞分裂，迅速而短暂地使c-fos、c-myc mRNA表达增强。还可通过刺激血管壁细胞释放IL-1、PDGF、及AngII来促进血管平滑肌细胞的肥大与增殖。ET-1与PDGF、TGF、EGF有协同促进平滑肌细胞DNA合成的作用。TGF、bFGF、PDGF和EGF等的促细胞

14、增殖的作用部分使通过调节ET的合成与释放而实现的，这些因子能成倍地增加ET的合成。,Ang II,强烈的血管收缩剂，也能促进血管平滑肌细胞的有丝分裂，增加蛋白质合成。能通过促进去甲肾上腺素的释放和诱发原癌基因c-fos、c-myc的表达，进而致使平滑肌细胞的增殖。与PDGF有协同作用。,血管内皮细胞的促凝（止血）功能,血小板黏附蛋白胶原、纤维连接蛋白（FN）、凝血因子V、VIII（vWF）等直接参与凝血过程。血小板活化因子（PAF）活化血小板，并促使内皮细胞合成凝血酶、纤维蛋白等。血小板反应蛋白（TSP）促使血小板在血管损伤部位的黏附聚集，还可以致纤维蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。,纤溶酶原

15、激活物抑制物(PAI)抑制纤溶酶原激活物（t-PA 及u-PA），抑制纤溶。凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)TM在止血过程中有双相效应，它与凝血酶结合后，通过PC 发挥抗凝作用，同时又可通过增强TAFI 的活化抑制纤溶反应。,血管内皮细胞的抗凝功能,抗凝血作用一般性抗凝合成蛋白聚糖和抗凝血酶III血栓调节蛋白和蛋白C合成组织因子途径抑制物(TFPI)-2-巨球蛋白：有抗蛋白酶活性，对多种凝血因子有抑制作用抗血小板粘附促进纤溶,一般性抗凝,血管内皮细胞合成释放的调节血管舒张和收缩的活性物质，维持血管壁的正常张力及保持血液的正常流动，由此产生的切变应力可阻止血细胞的黏附。内皮细胞能结合血浆中的肝

16、素起到局部的抗血栓作用。,合成蛋白聚糖和抗凝血酶III,内皮细胞表面结合有大量的带负电荷的硫酸乙酰肝素，可排斥带相同电荷的血细胞，使其不能靠近内皮细胞。内皮还能分泌抗凝血酶III(AT-III)，AT-III可使Xa 和凝血酶灭活。肝素或肝素样物质(硫酸乙酰肝素)可与AT-III的赖氨酸残基结合，增强AT-III对凝血酶的灭活作用。正常情况下即使血液中出现激活的凝血因子也被很快内皮灭活,血栓调节蛋白(TM)和蛋白C,内皮细胞 表面含有TM，凝血酶与TM 形成复合物后对蛋白质C 的活化效率大大提高，同时凝血酶活性也随之丧失。活化的蛋白质C 在蛋白质S 存在条件下可灭活因子Va，VIIIa，并抑制

17、血小板受体，进而抑制血小板聚集和抑制纤维蛋白原凝结。,TFPI,人的TFPI由血管内皮细胞合成，以结合方式存在于内皮细胞表面。一种Xa 依赖性“a/TF”复合物抑制物。主要作用是在钙离子及Xa存在下抑制VIIa/TF复合物介导的外源性凝血系统的凝血激活反应。,抗血小板粘附,内皮细胞 合成和释放舒血管物质NO 和PGI2，不仅具有舒血管作用，还可抑制血小板聚集，并抑制血管内皮细胞分泌血小板黏附蛋白，有较强的抗血栓作用。内皮细胞 膜上有二磷酸腺苷(ADP)水解酶，能水解ADP 转化为腺苷酸(AMP)，不仅消除了ADP 引起血小板聚集活化的活性，其分解产物AMP 还具有抑制血小板聚集的作用。内皮细胞

18、还可摄取与破坏促血小板聚集的活性物质，包括：胺类：5-羟色胺、组织胺、儿茶酚胺 等 肽类：缓激肽、血管紧张素等 脂类：血小板化因子（PAF）等,促进纤溶,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)完整的内皮细胞表面存在t-PA 和纤溶酶原受体，当有纤维蛋白沉积于血管内皮细胞表面时，内皮释放t-PA，活化纤溶酶原，清除纤维蛋白。,抗白细胞粘附,炎症反应中，细胞膜粘附蛋白大致可归纳为三大家族，即整合素（LFA-1、MAC-1等）、免疫球蛋白（ICAM-1、VCAM-1等）和选择素（L-selectin、E-selectin、P-selectin）家族。正常内皮细胞能防止中性粒细胞、单核细胞向血管壁粘附聚集，

19、能抗炎症反应的发生及防止炎症介质的释放。这一抗炎作用对于防止动脉粥样硬化形成和进展致关重要，并能稳定粥样斑块，防止心血管事件的发生。,血管内皮细胞的异质性,血管内皮细胞的异质性指VEC之间的结构、功能、抗原成分、代谢特征和对生长因子的反应等均不相同，不同器官、相同器官的不同部位，甚至在同一个微血管襻的不同节段之间的EC都可表现出异质性。意义：异质性使VEC对相同的刺激产生完全不同的反应，保证机体在整体上的协调，维持内环境的相对稳定。由于不同来源的VEC之间存在较大的异质性，人们常根据不同的研究目的选取不同的VEC进行培养。结构与形态的异质性功能和代谢的异质性抗原和表面分子分布的异质性,结构与形

20、态的异质性,人体的微血管EC至少有三种类型:窦状EC分布于肝、脾、骨髓；有孔ECs分布于肾脏、内分泌腺以及胃肠粘膜；连续EC分布于横纹肌、心肌、平滑肌特化的EC分布于脑、视网膜，EC间有连续的紧密连接，并有桥粒加强，是血脑屏障、血视网膜屏障的组成部分。采用相同的分离技术在相同条件下培养，得到的EC也有一定差异。将大鼠脑微血管EC在相同条件下培养，结果出现四种不同类型的EC：弯曲和细长的；铺路石样的；弯曲和轻度放射状的；十分开展的。这四种EC之间的血栓素B2生长、血管紧张素转化酶活性、胶原合成和细胞融合的密度均不同。,功能和代谢的异质性,不同来源的EC合成和分泌的胶原类型差别很大：牛的肾上腺微血

21、管EC分泌I、II型胶原；牛主动脉、肺动脉和肠系膜静脉EC分泌III型胶原；培养的HUVEC分泌IV型胶原。动脉EC比静脉EC合成PGI2的能力及ACE 的活性各不相同，培养人肺、卵巢、脐动脉EC 含量均比其静脉EC 的含量高。VEC释放花生四烯酸衍生物受培养条件的影响，其释放在EC指数生长期最大，生长融合后减少。同种EC的传代次数不同时，其基因表达能力亦有差异。P21的t-PA、PAI-1、尿激酶和血栓调节素的mRNA水平高于P1；但P1的thromobospondin、vWF和蛋白S的mRNA水平高于P21。蛋白激酶激活后，HUVEC 和皮肤微血管内皮细胞(DMEC)在胞间黏附分子、血管细

22、胞黏附分子和E-选择素上有异质性。,抗原和表面分子分布的异质性,EC抗原表达及各种表面分子表达的不同反映了其分化的差异及功能的不同。激活的细胞因子诱导的EC及其表达的各种表面分子在各病理状态均起重要作用，包括感染、肿瘤血管形成、伤口愈合等。vWF抗原是EC的标志性抗原，但不同来源的EC的vWF抗原并不相同。不同部位血管EC凝血酶受体分布及对凝血酶的反应也不一致。在HUVEC有3300个结合部位/细胞，而在兔主动脉EC报告有5.8105个结合部位/细胞，报告在牛EC凝血酶结合部位与培养细胞的密度呈负相关。培养微血管来源的EC TGF-III型受体具有高水平的表达，而大血管来源的EC没有表达。,E

23、ndothelium,Protective effects of healthy endothelium:Promotes vasodilatation Inhibits platelet adhesion and aggregation Inhibits proliferation of vascular smooth muscle fibres Anti-oxidant effect,Regulatory Functions of the EndotheliumNormalDysfunction,Vasodilation,Vasoconstriction,NO,PGI2,EDHF,BK,C

24、-NP,ROS,ET-1,TxA2,A-II,PGH2,Thrombolysis,Thrombosis,Platelet DisaggregationNO,PGI2,Adhesion MoleculesCAMs,P,E Selectins,AntiproliferationNO,PGI2,TGF-,Hep,Growth FactorsET-1,A-II,PDGF,ILGF,ILs,Lipolysis,InflammationROS,NF-B,PAI-1,TF-,Tx-A2,tPA,Protein C,TF-I,vWF,LPL,Vogel R,内皮细胞活化,它包括5 个核心改变 血管完整性丧失

25、白细胞粘附分子的表达 由抗血栓形成向促血栓形成的表型改变 表达细胞因子 上调组织相容性抗原分子,内皮细胞活化的两个阶段,第一阶段：内皮细胞刺激期（型内皮细胞活化）早期发生,不需要蛋白合成或基因表达 释放贮存的P2选择素移位至细胞膜,von Willebrand 因子等 表现为平展的内皮细胞皱缩第二阶段：内皮细胞反应期（型内皮细胞活化）基因转录和蛋白合成改变而致表型和功能变化 涉及多个基因：粘附分子、白介素和细胞骨架蛋白等 大约在刺激后46h 出现,内皮功能障碍的概念,通过测定血液中血管内皮分泌的活性物质虽可作为评价EC 的功能的参考指标，但尚无一项指标被证实能够确定EC 有无早期异常。目前临床

26、上主要通过测定血管对药理学或机械性刺激所引起的“血管内皮细胞依赖性舒张反应”来研究和评价血管内皮功能，内皮功能正常的动脉在血流增加时因NO 的释放而扩张，而内皮功能异常的动脉在血流增加时，这种反应下降或消失。内皮功能障碍(endothelial dysfunction)即内皮细胞依赖的血流介导的血管舒张反应(FMD)的下降。,高血压,无论高血压病人还是高血压动物模型，其内皮依赖性舒张功能均下降，而内皮依赖性收缩功能却增高。动物实验提示，内皮受损是继发于高血压的，随着血压恢复正常，其内皮舒血管功能明显提高。高血压给予乙酰胆碱后血管扩张反应减低。血管舒张损伤源于高血压病人基础NO产生减少，使内皮依

27、赖性舒张功能异常。,高胆固醇血症,喂食胆固醇的动物在动脉粥样硬化损害发生前后都有内皮依赖性血管舒张功能异常。一次高脂饮食可使胆固醇正常的人血管反应性受损达6小时以上,吸烟,通过对健康青年人的研究发现，血流介导的肺动脉扩张因吸烟而受损，且与吸烟的多少相关。,糖尿病,证据：糠尿病的两种类型-胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型均有血管扩张缺陷。胰岛素和糖均干扰NO的释放，通过对糖尿病动物模型的研究发现，NO可被氧自由基如过氧阴离子和过量的糖基化产物灭活。表现：糖尿病病人微循环中出现内皮功能障碍并可能引起组织缺血。,内皮功能障碍的危险因素,普遍认为高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、高龄（50岁）等是内皮功

28、能障碍的常见原因。,Can We MeasureEndothelial Function?,Key points for evaluating ED.,Tousoulis D,et al.,Heart 2005;91:353-358.,血管内皮功能的检测,血管内皮依赖性舒张功能检测应用心导管技术评价内皮功能应用无创性高分辨率超声技术进行内皮功能评价内皮功能标志物的检测NO的检测cGMP测定法一氧化氮合酶（NOS）的测定其他内皮功能标志物的检测其他检测方法,应用心导管技术评价内皮功能,冠脉内乙酰胆碱输入法借助定量血管造影的方法评价血管反应1986 年Luder等采用冠脉造影研究发现，冠脉内输入乙

29、酰胆碱可引起正常的冠脉呈剂量依赖性血管舒张，而有动脉粥样硬化的冠脉则出现反常的收缩。由于内皮功能受损，NO 释放障碍，血管平滑肌细胞失去舒张因子的作用，而对乙酰胆碱产生直接反应所致。该方法结果可靠，但属于有创检查，并需要在心电导管室中完成，价格昂贵，临床应用受到极大的限制。,RR of CVA CBFR to Ach,CBF Increase with ACh,Relative Risk of CVA/TIA,Targonski PV et al,Circulation 2003;107:2805,应用超声技术进行内皮功能评价,原理：肱动脉血流介导的内管扩张程度可间接反映冠状动脉的内皮功能。高

30、分辨率的血管外超声检测肱动脉的内皮依赖性舒张功能与冠状动脉粥样硬化有很好的相关性。方法：用袖带阻断肱动脉血流5分钟后再释放袖带，引起动脉内反应性血流增加，血流增加带来的切力作用于血管壁，促进NO的释放，导致血管扩张。简便易行，重复性好，无创,Tousoulis D,et al.,Heart 2005:91:553-558.,The genesis of FMD,Moens,et al.,Chest 2005;127:2254-2263.,Flow-mediated vasodilation(FMD),Brachial Artery Flow-Mediated Dilation Baseline

31、 5 Minutes Post-OcclusionBlood Pressure CuffOcclusion 1 Minute Release,3.1 mm,3.6 mm,4 Yr CVEs in Suspected CAD According to Brachial Artery FMD,Murakami T et al.J Am Coll Cardiol 2001;37:294A,5 Yr CHD Events CAD Patients According to Brachial Artery FMD,Neuntfeufl T et al,Am J Cardiol 2000;86:207,N

32、O的检测（重氮化反应法，亦称亚硝酸盐法或Griess法）,原理：体内NO释放后很快变为亚硝酸盐和硝酸盐（稳定的终末代谢产物），利用测定亚硝酸盐和硝酸盐的含量而间接反映NO的生成量。方法：亚硝酸盐可与Griess试剂发生重氮化反应，产物通过比色法测定；测定硝酸盐时先以金属或其他还原剂将其还原为亚硝酸盐后再与Griess试剂发生反应。有报道用高效液相色谱法可同时测定亚硝酸盐和硝酸盐，有较好的发展前途。应用：可测定血液，组织，细胞培养液，尿液等的NO含量。方法简单，对设备要求简单，快速，稳定，但灵敏度不高，且易受饮食中的硝酸盐或含硝基化合物等外源性含硝基类物质的影响。,cGMP测定法,原理：NO能激

33、活细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶，从而使cGMP产生增多，由于cGMP充当了NO的第二信使，故可通过测定cGMP浓度来反映NO的生产量。方法：cGMP可通过放射免疫法测定。检测方便，灵敏度高，但仅用于测定细胞内的cGMP，易受其他因素影响，特异性不高，近年应用较少。,一氧化氮合酶（NOS）的测定,原理：在还原型尼克酰腺嘌呤和核苷酸磷酸存在的条件下，NOS可催化L-精氨酸和氧气生成胍氨酸和NO。方法：应用液体闪烁计数仪测定同位素标记的精氨酸生成胍氨酸的量可反映NOS的活性。本法应用较广，但钙离子浓度，温度，时间等因素常影响测定结果。,其他内皮功能标志物的检测,ET在血管内皮细胞受损时，产生增多。因此

34、ET增高也可以间接反映血管内皮功能。受损的血管内皮细胞还可释放vWF因子及ICAM。这两者也被当作内皮功能标志物，反应血管内皮细胞受损的程度。,其他检测方法,应用正电子发射断层描记术(PET)，可对冠脉内血流及内皮细胞的新陈代谢进行定量分析。方法虽无创，但因价格昂贵而不能广泛应用。应用冠脉内血管超声来直接观察冠状动脉在剌激物作用下(乙酰胆碱输入)的内径变化。,99,Clinical Sequelae,Pathophysiology Vascular Disease,O2 Endothelial Cells and H2O2 Vascular Smooth Muscle,Oxidative St

35、ress:Endothelial Dysfunction and CAD Risk Factors,Endothelial Dysfunction,Apoptosis,Vasoconstriction,Leukocyteadhesion,Lipiddeposition,Thrombosis,VSMCgrowth,Hypertension,Smoking,Diabetes,LDL,Homocysteine,Estrogendeficiency,内皮功能异常与心血管疾病,动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）高血压（Hypertension）充血性心力衰竭（CHF）心肌缺血（Myoc

36、ardial ischemia）血管内皮细胞损伤与心血管介入,EC在心血管病的发生、发展中起着不可忽视的作用，纠正疾病时内皮功能的紊乱，有助于疾病的治疗，同时对于理解心血管疾病的病因学也有帮助。心血管庆病的基因治疗探索中，就是以改变血管EC的功能为手段。,动脉粥样硬化,概念：AS是指内膜下脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成AS斑块的广泛性动脉病变。,斑块含大量脂质、泡沫细胞、淋巴细胞、增殖的平滑肌细胞，以及基质成分。,The Universal Damage,The Essential Components,Pathogenesis of AS,Non Vulnera

37、ble Atheromatous Plaque,Vulnerable Atheromatous Plaque,drsarma.in,106,AS中的内皮细胞,危险因素：高血压、缺氧、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟及血液流变学、动力学改变等。,AS过程中的内皮细胞,内皮细胞的损伤是AS的始动环节关于AS的发生学，主要有两种学说，即脂质浸润学说和内皮细胞损伤-反应学说。在这两种中，有一共同点，即各种损伤因素首先导致了内皮的功能紊乱，从而引起一系列的细胞间的相互作用，使AS得以发生发展。在整个AS的发展过程中，内皮细胞的功能改变具有重要的作用。AS是内皮细胞与平滑肌细胞、血小板、白细胞等的相互作用的过程

38、。自分泌或旁分泌方式作用的细胞因子的参与，其对内皮细胞功能的影响在AS过程中具有十分重要的地位。随着血清胆固醇的下降及动脉粥样硬化的消退，内皮功能的异常可得到逆转。,内皮细胞的损伤是AS的始动环节,致AS的危险因素均可导致冠脉内皮的功能障碍。高胆固醇可激活补体，促进白细胞和血小板在内皮聚集和粘附，致使血流减慢和血管通透性升高，导致内皮的损伤。氧化型LDL对eNOS的RNA表达具有直接的抑制效应。高血压及血流动力学的变化可引起内皮破损，使内膜暴露。,AS中内皮源性细胞因子的参与,损伤后的内皮细胞能合成分泌若干类别的细胞因子，调节血管的多项功能，进而可能影响AS损伤的发生、发展和复杂化的全过程。使

39、内皮细胞界面转变成促进血液凝固和抑制纤溶的表面；舒血管物质（PGl2、EDRF等）释放减少，而收缩因子(ET等)释放增加；引起血管收缩、通透性增加、组织缺血；促进平滑肌细胞增殖及向内膜下迁移；促进诱导中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞由血管腔向血管壁黏附浸润；激活血小板释放PAF、ADP等，促进血小板粘附于内皮细胞上，释放氧自由基、蛋白水解酶、白三烯等，进一步造成内皮损伤；调节血管细胞外基质的合成；细胞因子可调节自身的表达，并诱导一些相关蛋白生长因子的表达。,高血压,高血压以外周血管阻力增加为特征。高血压时血管EC功能的失调血管EC功能失调在高血压发病中的作用纠正血管EC功能失调在高血压治疗中的意

40、义,高血压时VEC功能的失调,证据：不同高血压动物分离得到的动脉显示，高血压时EC首先受到损害，其功能失调。人患高血压时，血管内皮功能也出现失调现象。表现：以内皮依赖性舒张反应减弱为特征，与血压升高的程度呈相关性。机制：由于血流切应力及血流搏动过强剌激EC，造成细胞形态结构改变，功能失调：内皮舒张因子NO的合成减弱或丧失，内皮收缩因子ET等的合成增多，血管壁重构阻隔NO发挥作用，并因此导致内皮依赖性舒张反应减弱，血管痉挛性收缩，血压进一步升高，造成恶性循环。,VEC功能失调在高血压发病中的作用,EC功能失调是高血压的结果而不是原因动物实验提示，内皮受损是继发于高血压的。抗高血压药物治疗使血压降

41、低到正常水平后，可使血管的内皮依赖性舒张反应转为正常。EC既是外周血管阻力的调节器，又是高血压的靶组织高血压引起血管内皮结构功能改变，既可引起血管的内皮依赖性舒张反应受损，血管痉挛性收缩；又可促进血管平滑肌细胞增殖纤维化，引起血管壁僵硬，血管阻力升高，结果引起血压进一步升高，血压升高后进一步损害血管内皮细胞的结构和功能，如此周而复始，使高血压病程持续性发展，甚至发生严重的并发症，造成恶性循环。,纠正VEC功能失调在高血压治疗中的意义,纠正VEC功能失调的主要措施增加内皮源性舒张因子NO的产生或协同其作用;抑制内皮源性收缩因子ET-1等的产生或拮抗其作用;抗氧化作用延长NO在血管壁内的存在时间。

42、意义：有效降低血压；进一步减轻高血压引起的血管变化，如粥样硬化和平滑肌肥大；也有可能进一步降低与高血压有关的心脑血管意外，如中风和心肌梗死的发病率和死亡率。纠正内皮功能失调是研制抗高血压药物的新思路和有发展前途的方向。,充血性心力衰竭,动物实验研究CHF时内皮依赖的舒张功能 受损。临床研究CHF病人外周血管Ach介导的内皮依赖性血管扩张受损，导致病人外周血管阻力的增强。CHF时病人血管内皮结构及功能均受到损害，自分泌舒血管物质能力下降，相反，缩血管肽内皮素的释 放增多。CHF时EC受损机制心衰发生前，血压升高、切变应力增大，造成内皮受损；肾素-血管紧张素系统活性增高，一方面收缩血管，另一方面又

43、增强内皮素缩血管作用，促进其合成。,心肌缺血,动物实验研究：心肌缺血再灌注后EC功能紊乱，特征是舒血管物质释放减少，缩血管物质作用增强心肌缺血、心肌梗塞时乙配胆碱所引起的内皮依赖的舒张反应大大削弱，EC的缩舒血管功能失衡。这种失衡，又进一 步引起组织缺血、缺氧。在缺血造成的EC损伤中，白细胞参与并释放损害EC的物质，在冠状微循环中尤为明显。实验性动脉狭窄及冠状动脉内皮受 损的动物模型中血栓素A2、5-HT及ADP在促血小板 聚集引起的内皮损伤中起重要作用。,临床研究：急性心肌梗塞时，血浆中内皮素水平明显升高（3-5倍），梗塞面积越大，内皮素水平越高。心肌梗塞早期监测血浆中 内皮素水平的变化具有

44、重要意义。损伤尽管不是心肌梗塞的起因，但其功能的受损却加重了梗塞区的扩大及心功能的恶化。治疗：采用有效 的手段保护舒缩功能的平衡，会对心肌缺血后的再灌注、损伤起到保护性效应。有试用内皮素抗体于急性心肌梗塞病人，得到了良好的治疗效果。,血管内皮细胞损伤与心血管介入,介入术中的内皮损伤心血管介入术主要是机械刺激血管内皮，通过刺、戳、擦、挫和挤压导致损伤，损伤灶多呈点片状，严重者甚至内膜剥落分离，形成内膜瓣，当内膜分离后，若被导管继续损伤扩大而伴发急性血栓形成时可出现内膜卷曲。PTCA术后再狭的发生机制导管或电极机械损伤血管内皮，内皮功能失调，血液动力学发生改变，由此引发大量诱聚物和血管活性物质在损

45、伤血管局部堆积，血小板活化，导致PTCA术后血栓形成、内皮过度增生，再狭窄发生。,再狭发生的决定因素：心血管介入术对血管内皮的损伤在激活凝血系统的同时，亦可引发内皮细胞增加合成分泌血栓调节蛋白(TM)，使损伤局部TM 浓度增大，抗血栓形成。促凝和抗凝因素相互作用，由损伤程度和血流动力变化情况，决定何者主导。损伤较表浅，术后血小板则仅短暂粘附，不形成明显血栓，于一周内损伤表面即可形成完整内膜；如较深，一周后即形成明显血小板性血栓。治疗的指导意义 通过了解血管内皮细胞的结构和功能特点，探讨疾病的发病与血管内皮细胞的关系，有助于弄清某些心血管疾病的发病机制，在摸索新的诊断方法和寻找新的治疗措施等方面有很大的理论意义和应用。,Thanks,