药物对心血管系统的毒.ppt
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1、第五章药物对心血管系统的毒性作用,第一节 心血管的损伤形态学和生理功能基础,一、形态学基础心肌细胞分类:普通心肌细胞:兴奋性、传导性、收缩性自律细胞:兴奋性、传导性、自律性窦房结、房室束、房室结、普肯耶纤维,心脏毒性的常见靶点:心肌的能量利用离子通道细胞内钙的转运,Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点。心肌细胞Ca2+池容量小,对细胞外Ca2+的依赖性高。药物或毒性对Ca2+转运的影响易导致心脏毒性,二、生理功能基础,心血管系统由心脏、动脉、毛细血管及静脉组成。通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全身各组织器官,并将器官、组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外,以保证机
2、体物质代谢和生物功能的正常进行。心血管系统产生损伤,器官和组织将失去氧及营养供应,新陈代谢不能正常进行,造成生命正常活动不能进行。,短时间药物心血管的毒性作用:大多可逆:心肌酶谱变化、心律失常等长时间药物心血管的毒性作用:出现代偿性变化:如心肌肥厚,第二节、药物对心血管损伤的类型,药源性心力衰竭药源性心律失常药源性高血压药源性低血压其他:药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等,一、药源性心力衰竭药物直接或间接作用于心脏,引起心肌收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的需要增加等,导致心功能失代偿、心排出量减少、外周组织灌注不足,无法满足机体组织代谢需要而产生的综合征,称为药源性心力衰竭(dru
3、g-induced heart failure,DIHF)。,临床特点:发病急骤,进展较快,死亡率高。药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品的不断问世,罹患者与日俱增,已成为严重威胁人类健康的疾病之一。,药源性心力衰竭主要原因:抑制心肌收缩力诱发心律失常,使心脏泵血功能发生障碍而诱发其它:心肌细胞直接毒性作用,引起心肌细胞变性、坏死诱发心肌缺血。诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎,1抗心律失常药常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物:如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较低,多发生在原有心脏病的患者。,2强心药洋地黄类中毒时,可诱发或加重心衰,这与其诱导心律失常、增强交
4、感活性有重要关系。,3抗高血压药常与长期用药后突然停药,高血压反跳升高有关。长期应用哌唑嗪后突然撤药,可显现原有心衰而致病情恶化。4拟交感药肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、间羟胺等大剂量或长期应用时,可致心肌灶状坏死、炎性渗出甚至心包脏层出血,从而导致急性左心衰竭。,5抗精神失常药物氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用,可阻断1受体等复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电图异常、脉搏加快、血压下降,严重者可因心衰致死;锂离子可抑制心肌去极化,长期使用锂盐治疗的精神病人,偶尔出现右心衰竭,患者早期常出现各种可逆性心律失常;三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取,使心肌去甲肾上腺素浓度升高;并有
5、奎尼丁样的心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力,治疗剂量即可使原有心衰加剧。,6抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、线粒体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目减少,使心肌收缩力受到抑制而导致心衰。,二、药源性心律失常,19952000年国内公开报道的646例药源性心血管疾病的病例的统计分析:诱发心律失常的药物涉及155种,其中心血管系统药最多,占37.2%。以普罗帕酮引起的最多,为75例,致死病例35例(5.4%)。,药源性心律失常是指药物非治疗目的引起的心律失常,或导致原有的心律失常加重。药源性心律失常的类型多种多样,如持续或非持续
6、性室速、扭转型室速(TDP)、心室扑动或心室颤动、室性早搏和室上性心律失常及传导阻滞等。,心律失常主要由冲动传导异常和冲动起源异常引起,前者包括单向、双向传导阻滞,后者包括自律性增高和触发活动(早后或迟后除极),某些药物尤其是抗心律失常药亦能引起上述机制从而导致心律失常。,1、抗心律失常药为最常见的诱发心律失常的药物I类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心律失常:IcIaIbIa类药物:奎尼丁治疗期间有0.59病人出现昏厥,普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率为1一6。Ib类药物:利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常发生率较低(1)类、类较少引起心律失常,
7、Ic类药物:氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗噻嗪抗心律失常作用极强,但容易致心律失常。恩卡尼治疗治疗室上性心动过速心律失常发生率高达1l,其中有28为致命性室扑或室颤。氟卡尼治疗持续性室速时心律失常发生率6.6。普罗帕酮和乙吗噻嗪急性给药致心律失常发生率分别为8和11。,2抗病原体药抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速,该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。红霉素可引起长Q-T间期综合征和扭转型室速,静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用,动物实验发现可导致低血钾,并有Ia类药物延长动作电位时程及降低Vmax效应。复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭转型室速,机制尚不明了,可能与特异质反应有关。,
8、服用抗血吸虫病锑剂病人会出现ST段及T波变化,亦可发生室上性心律失常与室性心律失常。口服头孢拉定容易引起室性早搏,其注射液容易引起复杂性多型心律失常,发病原因不明。,3抗抑郁药三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速的报道较多见。单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高儿茶酚胺水平及加压反应有关。4皮质激素类大剂量给皮质激素类药引起猝死,推测与严重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47病人出现心悸、室性早搏。动物实验证实,地塞米松所致的心律失常与引起儿茶酚胺释放有关。,5钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常,较常见的是传导异常、窦性心动过缓。例如:维拉帕米引起传导阻滞,机制:维
9、拉帕米剂量过大或在体内蓄积时,其L-异构体含量相应增高(L-异构体引起房室传导阻滞的作用比消旋体强10倍)。抑制窦房结,导致心动过缓、心脏骤停、低血压等。诱发房颤、室颤等快速型心律失常。,6.其它药物抗组胺药特非那定、阿司咪唑:SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动等。降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏,其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶酚胺效应和延迟后除极有关。,蝮蛇抗栓酶引发心律失常
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