自身免疫性肝炎诊断治疗进展.ppt
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1、自身免疫性肝炎诊断治疗进展,天津医科大学总医院 消化科王邦茂,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎()原发性胆汁性肝硬化()原发性硬化性胆管炎(),1950年,Walddnstrom第一次报道一名年青妇女患自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,AIH),AIH定义,不明原因相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害,是一种进行性的炎症性肝病高球蛋白血症血清多种自身抗体阳性病理:门脉区碎屑样坏死为特征炎症性病变。,AIH发病率,一种少见疾病北欧和北美人群中,年发病率约0.71.2/10万近年来有逐渐升高的趋势,AIH发病的遗传学背景,人类主要组织相容性
2、抗原(MHC)或称人类白细胞抗原(HLA)在AIH发病中起作用北欧和北美的白种人群中:HLAD-R3和DR4抗原是I型AIH主要的决定簇,相应的易感等位基因是:HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401日本、巴西、阿根廷、墨西哥的不同于北欧和北美,主要在HLA-DRB1,中国上海地区I型AIH与HLA-DR4相关白种人中HLA-DR3和HLA-DR4代表不同的 AIH类型:HLA-DR3:年轻、进展快、停药后易复发 HLA-DR4:40岁后发病、免疫抑制剂效果好,进展中度、很少需要肝移植,AIH的病因学,AIH的自我激发诱因:病毒、细菌、化学物质、药物(女性、I型常见,也有ANA,
3、SMA,AMA(-),但有其他抗体阳性:甲状腺抗体、RBC抗体、抗线粒体抗体(+),酚酊和呋喃妥因多见,)、遗传因素等对病毒的研究较多:所有的嗜肝病毒都可能引起AIH,包括:麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、单纯疹病毒1型和EBV。一些观察提示:HAV可发展为AIH,HBV有类似现象。HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体。HDV感染也可伴有一些自身抗体,辅助因素也可能是必需的:如女性激素和环境因子,可以上调或下调 免疫系统的介质或成分、自身抗原 环境因素,例如尼古丁、酒精和营养,可以 上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原。,AIH临床表现,发病隐匿肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。黄疸、
4、纳减、乏力;女性病人月经紊乱约10%40%的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛,30%80%的病人在发病时已出现肝硬化,AIH的肝外表现,常见,约63%的病人至少有肝外的一个脏器疾病 6%36%有关节病变和关节肿胀,影响到双侧的大、小关节,偶尔会发生侵蚀性关节炎。约20%出现皮疹:多形性、丘疹样、痤疮样,常见过敏性毛细血管炎、扁平苔癣和下肢溃疡。AIH还可伴有:溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎(PSC),特别是儿童,PSC最初可表现为慢性肝炎。AIH病人也有其他自身免疫性疾病:自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、肾小管性酸中毒、纤维化性齿槽炎、周围神经炎和肾小球肾炎,AIH的特征,病程6个月,ALT和/或
5、AST升高,组织学:50%的严重AIH病人约5年死亡 自行缓解比例很低。,界板周围性肝炎,碎屑样坏死,全/多小叶性坏死,肝硬化,不治疗时病死率高,AIH的分型,I型:经典型、青年女性、高丙球蛋白血症、ANA(+)、SMA(+)、抗-ASGP-R(+)抗-ASGP-R也存在于其他类型的AIH中 所有AIH的特异性免疫指标,阳性与疾病 的活动有关 Ia:出现各非分型自身抗体:SMA、AMA、抗肝特异性蛋白抗体(LSP)、抗心肌抗体(HRA)、抗Scl-70 Ib:SMA(+)Ic:抗SMA(+)、抗CS(抗细胞骨架抗体)阳性,II型AIH:儿童多见,常伴有其他自身免疫病。爆发型常见,易进展为肝硬化
6、。IIa型:较多典型自身免疫现象 LKM1抗体(+)激素反应好 IIb型:伴HCV(+),青年男性多,球蛋白不高 抗LKM-1滴度低,对干扰素有反应,III型AIH:ANA(-),抗-LKM1(-)SLA/LP(+),该抗体对AIH具有很 强的特异性。IV型AIH:有人将自身抗体(-)定义为此型,临床与I型相似。,I型AIH,I型AIH最常见多见于40岁以下女性特征:ANA(50%80%)(+)或SMA(50%70%)(+)P-ANCA和/或抗SLA(+)阳性I型AIH对皮质醇治疗敏感,AIH的常见自身抗体,1、抗核抗体(Antinuclear autoantibody,ANA)I型AIH一半
7、以上两者均阳性,而ANA单独阳性占5%,SMA单独阳性占35%,2、抗平滑肌抗体(Smooth muscle antibody,SMA),SMA的靶抗原是平滑肌纤维靠近细胞膜处的一种肌动球蛋白样的蛋白(F-肌动蛋白)有研究认为:产生抗体者对免疫抑制治疗效果更差。在大多数I型AIH,治疗过程中ANA及SMA均逐渐消失,但其最初滴度与预后无关,普遍认为ANA、SMA并不参与I型AIH的发病,其诊断价值大于预测价值。,3、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA),ANCA指与中性粒细胞及单核细胞胞质中的溶酶体反应的抗体 胞质型ANCA(
8、-ANCA)核周型ANCA(P-ANCA)。常见抗原是髓过氧化物酶(MPO),对系统性血管炎的诊断、预测有意义。Sobajima等研究发现在AIH中p-ANCA的靶抗原是高泳动类蛋白(High mobility group,HMG1/HNG2)。,I型AIH中p-ANCA滴度较高而在PBC、II型AIH、酒精性或病毒性肝炎者很少检测到或滴度较低ANCA对于诊断ANA、SMA/抗LKM1均阴性的AIH、病毒性肝炎、PBC很有价值。40%70%的原发性硬化性胆管炎()患者中能检出ANCAANCA的出现似乎与型AIH、PSC的病情恶化或有无肝硬化有关目前尚未证实ANCA与肝硬化的因果关系。,4、抗脱
9、唾液酸糖原蛋白受体抗体(anti-asialoglycoprotein receptor,抗ASCP-R),位于肝细胞胞浆的异低聚物糖蛋白,是肝特异性的细胞膜受体,其主要作用是通过结合终末半乳糖残基,使脱唾液酸糖蛋白转移至细胞内。大多数AIH可检出抗ASGP-R。一些、病毒性肝炎、其它肝病也可检出,滴度较低。ASGP-R存在于门静脉周围片状坏死的肝细胞表面上,提示可能参与AIH的免疫发病机制,是炎症坏死的标记物病理检查证实抗 ASGP-R的滴度与AIH活动性有关,在免疫治疗后其滴度也有明显下降对于其它自身抗体未测出或疑诊AIH时,检测抗 ASGP-R可能有用。由于检测抗 ASGP-R需化学纯化
10、,临床难以广泛应用。,4、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗原抗体(antibody against the soluble liver antigen or liver pancreas antigen,抗 SLA或抗 LP),SLA:非器官和种属特异性的细胞质蛋白在肝、肾组织中含量很高。以往认为抗SLA是III型AIH的标志物有人研究认为II型AIH、PBC、PSC、慢性丙型肝炎、酒精性肝病未测出抗 SLA,抗SLA(+)者的临床病理特征与I型AIH者相同。目前认为抗 SLA仅是I型AIH的一个辅助实验室标记物,而非III型AIH的标记物。,以往认为抗SLA和抗LP是两个不同的自身抗体最近来自德
11、国的几项研究认为抗 SLA与抗 LP是同一自身抗体其靶抗原是一功能和结构尚不明确的50KDa蛋白它的产生与HLAD-R3及A1-D8-DR3有关,与HLAA2呈负相关。一项前瞻性研究显示抗SLA(+)者,临床表现和组织改变严重、临床缓解慢、需肝移植治疗,II型AIH,II型AIH多见214岁儿童基因易感性不明确临床表现重,进展至肝硬化较快,常伴发其他非肝脏自身免疫紊乱免疫抑制治疗易复发常见自身抗体为抗 LKM1和/或抗LC1,1、抗肝肾微粒体抗体(antibody to liver/kindey microsomal,抗 LKM),目前已知有3型抗 LKM1型抗LKM(抗LKM1)是诊断II型
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