临床精神药理学讲座.ppt

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1、临床精神药理学,第一节,简史、定义和分类,一、简史,现代精神病的药物治疗始于本世纪50年代。1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire医生首次用于治疗一例躁狂病人，1952年法国的两位医生Delay和Deniker进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用1957年合成第一个抗焦虑药利眠宁1958年发现丙咪嗪的抗抑郁作用60 70年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释剂型80年代SSRI类抗抑郁药的开发90年代非典型抗精神病药的开发risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998),二、定义,精神药理学(

2、psychopharmacology)或称神经精神药理学（neuro-psychopharmacology)是有关精神药物的药理学，研究精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的学科。探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾病进行有效的防治为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据,二、定义,精神药物(psychotropic drugs)是指主要作用于中枢神经系统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。精神药物包括：拟精神病药物 psychotomimetic drugs精神病治疗药物 psychotherapeutic drugs

3、,二、定义,用于治疗精神障碍的药物有三个可以交替使用的名称：精 神 药 物(psychotropic drugs)精神活性药物(psychoactive drugs)精神治疗药物(psychotherapeutic drugs),精神药物的定义广义上包括：精神活性药物精神治疗药物精神药物的定义狭义上：精神药物与精神治疗药物等同精神活性药物倾向于描述成瘾药物以及拟精神病药(psychotomimetic drugs)等。,三、分类,精神药物或精神治疗药物目前常按照临床应用为主，化学结构和主要作用为辅的原则进行分类，主要有四类：抗精神病药(antipsychotics或neuroleptics)抗

4、抑郁药(antidepressants)抗躁狂药(antimanic drugs)抗焦虑药(anxiolytic drugs),详细分类,1.拟精神病药:2.精神病治疗药:(1)抗精神病药(antipsychotic drugs)，又称神经阻滞剂(neuroleptics)(2)抗抑郁药(antidepressants)(3)抗躁狂药(antimanic drugs)又称情感稳定剂(mood stabilizers)(4)抗焦虑药(antianxiety agents 或 anxiolytics)(5)抗强迫药(anti-OCD drugs),此外，还有一些药物也可广义地归属于此，它们是：(6

5、)精神振奋药(psychostimulants)(7)镇静催眠药(sedative-hypnotics)(8)抗癫痫药(anticonvulsants)(9)脑代谢药或促智药(nootropic drugs)(10)抗锥外反应药(anti-EPS drugs),第二节,临床精神药理学基础,一、临床药理学的概念,临床药理学是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科临床药理学的研究内容包括：药理学方面的药代动力学和药效动力学临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个体或人种差异等,临床药理学的主要任务,新药研究与评价市场药物再评价药物不良反应监察指导临床合理用药，进行治疗

6、药物监测，病人会诊教学与培训向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见,二、药代动力学基础,药物的体内过程,吸收,药 物,血 液,游离型,蛋白结合型,代谢产物,肝 脏,药物代谢,肾 脏,原型和代谢物,组 织 贮 存,游离药物,组织结合药物,作 用 部 位,游离药物,受体结合药物,药物的体内过程,转运：被动转运和主动转运吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程分布：药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程排泄：药物以原型或代谢物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的的转运过程转化代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程,药物的体内过程：吸收,影响药物吸收的因素：药物的理化性质给药途径：吸

7、入、舌下、直肠、肌注、皮下、口服、皮肤剂型用药部位的血流情况,药物的体内过程：吸收,首过效应：某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，因经过灭活代谢而使进入体循环的药量减少生物利用度：药物剂型中能被吸收进入体循环的药物的相对分量和速度,药物的体内过程：吸收,精神药物吸收方面的特点：多数精神药物吸收迅速降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：奥美拉唑H2受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁抗酸药影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：抗胆碱能药减少促胃肠动力药如甲氧氯普胺(胃复安)增强胃肠蠕动,药物的体内过程：分布,多数精神药物的血浆蛋白结合率大于 90%，锂盐是个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药物的游离浓度

8、。精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在组织中蓄积。血脑屏障：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的生理性保护屏障,药物的体内过程：代谢,又称生物转化，涉及药物的活化与灭活转化步骤分为两步：第一步酶催化的氧化、还原或分解第二步与体内某些物质(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相结合，或被甲基化、乙酰化涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即P450酶(cytochrome P450,CYP)，又称肝药酶酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制,药物代谢的遗传多态性,乙酰化多态性乙醇脱氢酶和乙

9、醛脱氢酶的缺陷。氧化代谢多态性，如CYP2D6,CYP2C19CYP2C19在黄种人中弱代谢者占15%17%CYP2C19参与米帕明(丙咪嗪)的去甲基代谢，弱代谢者用药时米帕明代谢慢血药浓度高。,精神药物代谢方面的相互作用,酒精、某些药物(巴比妥类及抗癫痫药)和吸烟可以诱导酶增强代谢活性，从而降低合用药物的浓度。帕罗西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜与三环抗抑郁剂、抗精神病药合用。对CYP3A4的抑制，氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：抗组胺药特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑仑、三唑仑以及卡马西平。氟伏沙明抑制CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平合用。对CYP2C9/10和CYP2C19的

10、抑制使下列药物合用必须慎重：氟西汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华法林。,药物的体内过程：排泄,精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经由胆汁、粪便和尿液排泄。精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此服药妇女不应给孩子哺乳。锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体内蓄积。肝肠循环：药物 极性高的代谢物 胆道 十二指肠 结合型水解后重新吸收,时间(h),血药浓度,Cmax,Tmax,单次剂量口服药物后的时量关系曲线,药代(PK)的基本概念,量时曲线峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax)药时曲线下面积(AUC)消除半衰期(t1/2)表观分布容积(Vd)稳态血药浓

11、度,时间(h),血药浓度,峰,谷,连续多次给药时的时量曲线,三、药效动力学基础,药物作用的基本规律,兴奋作用和抑制作用选择性个体差异个体的患者对某个药物的反应可以是低效应、正常效应或高效应特异性药物效应可见于个别病例治疗作用和不良反应治疗作用分为病因治疗和对症治疗不良反应分为副作用和毒性反应变态反应,药物作用的量效关系曲线,剂量或浓度,作用效应,效能,治疗浓度范围,药物作用的基本规律：量效关系,量效曲线：量反应和质反应。效能(efficacy)药物所能产生的最大作用效应。效价(potency)是指达到某一效应所需要的相对剂量，如氟哌啶醇效价高5mg即可达到氯丙嗪100mg所起的治疗作用。多数精

12、神药物治疗指数高用药安全，但锂盐的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。,药物作用的基本规律：量效关系,药物的剂量与药物的效能最小效应量、最大效应和效能(efficacy)治疗量、中毒量和致死量,药物的治疗指数和安全范围半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)药物的治疗指数(LD50/ED50)安全范围(ED99-LD1),第三节,精神药物的影响因素和应用原则,一、影响因素,年龄和性别儿童、老年病人孕妇、哺乳期妇女遗传和种族CYP2C19和CYP2D6的遗传多态性心理和病理合并其他疾病生物节律药物相互作用,药物相互作用,药物相互作用分为三个方面：药物理化性质所产生的相互作用药物代谢的相互

13、作用药物效应的相互作用,药物相互作用的特点,药物相互作用的结果或是减弱或是增强可发生在体内过程的任一环节药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外药效相互作用：主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应单胺氧化酶抑制剂与三环抗抑郁剂或选择性5-HT再摄取抑制剂合用，可以促发5-HT综合征抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。提倡尽可能单一用药,二、应用原则：药物的选择,病人的诊断、症状和过去用药经验是药物选择的依据最好应用经典的或是经过严格临床试验的药物足量用药而不是换药或加其他药，影响足量的最大障碍是副作用尽量单一用药，偶尔合用作用机制互补的药物，应由专家处

14、方,应用原则：剂量的选择,原则：用可以取得最大疗效的最小剂量。加减剂量一般宜逐渐进行剂量范围：正确剂量取决于症状严重程度，病人年龄和体重，影响药物代谢的因素用药间隔：尽可能减少用药次数，多数为每天一次或二次疗程：取决于所治疗的精神障碍,应用原则：治疗的依从性,精神病人不依从问题严重不依从影响疗效，并可导致儿童误服或蓄意自杀让病人确信需服药，避免因对药物缺乏认识而产生恐惧，熟悉怎样服用药物,应用原则：影响依从性的因素,疾病的种类病人对疾病的认识病人对医生和护士的信任程度药物副作用和不良反应药物的使用是否方便用药的监管措施,应用原则：缺乏治疗效应的对策,第一步：查清是否按医嘱服药第二步：回顾诊断是

15、否正确第三步：查血药浓度第四步：增加或减少剂量第五步：换 药,第四节,精神药物的治疗药物监测,药物治疗的剂量调整,用药剂量,临床效应,血药浓度,治疗药物监测的基本概念,治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，它通过使用现代分析手段，测定血液（或其它体液）中药物或其它代谢产物的浓度，运用药代动力学和药效动力学的知识和原理，指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，并为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据,具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测,病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始

16、用量和治疗量；从开始用药到药物产生效应所需时间短；疗效及副作用的评定有客观而简单的标准；药物作用效应与用药剂量线性相关；由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。,精神药物具有以下特点,药代动力学方面存在明显的个体差异，使用相同的剂量，其血药浓度可相差几倍到几十倍；起效时间长，疗效常出现在开始用药后的24周以后；判断疗效的指标不够简单明确，并且受医生主观因素的影响较大；副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误；已有研究资料证明，血药浓度与临床疗效和毒副作用密切相关，血药浓度过高或过低疗效均不好。,治疗药物监测的先决条件,充分的药代动力学研究资料

17、；有适宜的分析测定方法；血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围；药物的体内过程存在着较大的个体差异;药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别;起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标.,需要加强药物浓度监测的情况,并发某些可能影响药物体内过程的疾病时；同时服用可能发生相互影响的药物时；老人、婴幼儿、儿童、青春期及妊娠期；常规剂量用药，未达到预期疗效或出新了明显的毒性反应时；怀疑未按医嘱用药或滥用药物时；药物过量中毒时。,药物过量中毒时血药浓度监测的意义,协助临床医生了解中毒药物的种类；判断中毒程度，为制定治疗方案提

18、供依据；观察治疗措施的效果，指导治疗方案的调整；为药物过量中毒时的药理学研究提供资料。,血药浓度的测定方法,分光光度法 薄层色谱法 气相色谱法 高效液相色谱法免疫学方法火焰光度法和原子吸收分光光度法 细菌学方法,泵,进样器,检测器,记录仪,HPLC系统示意图,溶剂,样本,色谱柱,-,HPLC的基本原理,高效液相色谱法的优缺点,优点可同时测定多种药物及药物代谢产物可自主建立方法，有利于新药的研究和药代动力学研究特异性和灵敏度较高检测成本底可以进行定性分析,缺点操作较复杂，对工作人员技术水平要求高样本预处理要求高，较为繁杂常需使用有机溶剂，对工作人员健康及环境有一定影响,免疫分析法的基本原理,Ag

19、+Ab Ag-AbAg*+Ab Ag*-Ab,免疫分析法的优缺点,优点灵敏度高样本预处理简单，测定时间短，适合大量样本的测定操作简单，自动化程度高，对工作人员技术要求较低,缺点不能同时测定药物的代谢物，也不能同时测定多种药物需要专门的试剂盒和设备，测定成本较高不能进行定性分析,三环类抗抑郁药治疗药物监测的有关参数,部分抗精神病药的药代动力学参数及参考治疗浓度范围,碳酸锂的药代动力学参数,生物利用度 100%达峰浓度时间 24h表观分布容积 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h)血浆清除率 0.350.11ml/min/kg经尿排出 9515%有效血清锂浓度 0.31.3

20、mmol/L中毒血清锂浓度 1.5mmol/L,卡马西平的浓效关系,抗癫痫的有效浓度范围为812mg/L(3451mmol/L)用于治疗燥狂发作和情感障碍维持治疗的有效浓度范围为412mg/L(17 51mmol/L)我院吴艳梅、姜佐宁等1994年的研究结果是，卡马西平浓度在5.19.8mg/L的范围内63.7%的病人对维持治疗有效。一般认为不良反应出现于血清浓度高于10mg/L时，当血清浓度达到1215mg/L时不良反应加重。,第五节,新药的临床试验,新药开发的基本过程,期临床试验健康志愿者，了解新药的药代动力学特点，人对新药的耐受性，确定可用于临床的安全有效剂量与合理用药方案。期临床试验即

21、随机盲法对照临床试验。目的是对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察，推荐临床给药剂量。（随机双盲100对）期临床试验扩大多中心临床试验，目的在较大范围内评价新药的安全性和有效性。（300+100例）期临床试验新药上市后监测（Postmarketing Surveillance PMS）。对广泛应用的新药进行考察疗效，重点是考察不良反应。还包括未能在上市前进行的特殊病人安全有效性考察。（开放2000例）,新药临床试验分期,新药临床试验基本原则：道德方面,试验前必须有设计，应明确规定病例入选标准、不入选标准、淘汰标准及规定在何种条件下应终止试验。试验计划应得到伦理委员会的批准。试验结果应对病人

22、有利。研究者必须符合资格要求，并能履行研究人员职责。受试者必须自愿。试验前必须获得受试者口头或书面知情同意。不能选择本人不能充分表达允许与否的人作为受试者。不得进行已知有致残或伤亡可能的临床试验。对遭受试验损害者应给予补偿，并负责治疗,新药临床试验基本原则：技术方面,对照试验(controlled clinical trials)：常用随机对照试验设计随机化(randomization)：常用的随机化方法盲法试验(blind trial technique)安慰剂(placebo)病例选择标准与淘汰标准(inclusion criteria and exclusion criteria)剂量与

23、给药方法(dosage and administration)药效评价(assessment of responses)不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)病人的依从性和知情同意书(patient compliance and informed consent)病例数估计(assessment of trial size)记录表格与数据处理(case record forms and data management)统计分析(statistical analysis),新药上市后再评价,即新药投放市场后所进行的大样本临床试验本期试验的主要目的

24、是发现大面积推广应用后可能出现的毒副反应，以及发现新的治疗用途，以便对该药的发展前途进行评价。其内容包括下面几个方面：扩大临床试验：对象病人，例数未作规定；特殊临床试验：特殊对象如老人小儿孕妇等，例数未作规定；补充临床试验：对象病人，按审评结论要求；不良反应监察：对象病人，进行流行病学调查。,新药临床评价目的,疗效评价：一个新药必须具有一定药效。这种药效，经过临床严格设计研究证明或者超过老药，或者可以补充老药的某些不足(如理化性质，毒副反应)或者是具有明显的优点的新制剂；进口品种应有国人临床试用的资料支持，才能用于我国临床。安全性评价：一个有效的药物或多或少地都会有一些副作用，有的还可能有毒性甚至严重毒性反应。临床安全性评价往往比临床疗效评价更为复杂，因而更为重要。一方面是由于人类的许多毒副反应在动物身上表现不出来或观察不到；另一方面也由于实验动物数量总是有限的。总的来说，没有绝对安全的药物，但医生却可以做到安全用药。感谢：,转载自：首都医科大学附属北京安定医院,