胰岛素及其临床应用.ppt

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1、胰岛素及其临床应用,四川大学华西医院内分泌代谢科吕庆国,病案1,病例1：男性，25岁、体重指数24.8kg/m2。无明显诱因出现高血糖 空腹血糖高达21.5mmol/l，糖化血红蛋白12.3%.2周来体重减轻10kg。目前尿酮体（+)您如果是门诊医生 你会怎么办？A。处方二甲双胍+磺脲类药物B。处方二甲双胍+来得时10u iH 睡前C。处方拜糖平50mgtid+磺脲类药物D。处方优泌林R 8-8-8u 三餐前ih+睡前来得时10u iH,病例2,病例2：女性，61岁、肥胖。既往糖尿病10余年，目前口服二甲双胍50mg bid，达美康60mg qd，拜糖平50mg tid。空腹血糖9-10mmo

2、l/l 糖化血红蛋白11.2%，如何处理？OHA or Insulin？,病案3,病例3：王*女性，82岁。既往糖尿病20余年，目前空腹血糖8mmol/l左右 糖化血红蛋白11.2%，有糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病及周围神经病变如何处理？,内 容,胰岛素的发展史胰岛素概述胰岛素的种类胰岛素的进展糖尿病的胰岛素治疗,历 史,1921年5月Banting和Best：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用，第一次证实糖尿病和胰腺相关，将提取物命为:insulin,发现,1922年1月多伦多总医院一名14岁患严重糖尿病的患儿(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治疗,历 史,历

3、 史,1936年 Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体 1950s&1960s 胰岛素序列，晶体结构的测定20世纪70年代末，丹麦Novo Nordisk（诺和诺德）公司首先生产半合成胰岛素,历 史,1982年美国Eli lilly（礼来）公司首先用重组DNA技术合成了人胰岛素 1996年，礼来又开发出了第一种胰岛素类似物（Insulin Lispro，赖脯胰岛素）,内 容,胰岛素的发展史胰岛素概述胰岛素的种类胰岛素的进展糖尿病的胰岛素治疗,胰岛细胞的种类,什么是胰岛素？,胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物质。,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽

4、激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,外源性胰岛素,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,六聚体,双体,单体,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间(分钟),血浆胰岛素U/L,内 容,胰岛素的发展史胰岛素概述胰岛素的种类胰岛素的进展糖尿病的胰岛素治疗,按胰岛素

5、的来源分,人胰岛素,人胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污染。胰岛素原样物1 ppm。中性酸碱度。不良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂型，满足糖尿病病人的不同需求。,人胰岛素与动物胰岛素,人胰岛素与动物胰岛素仅仅是个别氨基酸的差别动物胰岛素更易在人体内产生抗体 动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换用人胰岛素时，发生低血糖的危险性增加，所以剂量应减少约15%20%,人胰岛素与胰岛素类似物,按作用时间分,速效（超短效）短效中效长效预混胰岛素,短效人胰岛素,酸碱度：中性纯度：单组分使用：一天注射二次或更多性状：无色

6、澄清溶液制剂：瓶装 40单位/毫升10毫升/支 笔芯 100单位/毫升3毫升/支注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射,作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：1至3小时维持作用时间：8小时,1.短效人胰岛素,N中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素：每天单独注射两次（部分病人一次）或与R混合使用。酸碱度：中性纯度：单组分性状：摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支注射方法：仅供皮下注射,N中效人胰岛素,30R（70/30）预混型人胰岛素,30短效中性可溶性人胰岛素与70中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合酸碱度：中性纯度：单组分使用：一天注射

7、两次性状：摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支注射方法：仅供皮下注射,作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：2至8小时维持作用时间：24小时,30R（70/30）预混型人胰岛素,50R预混型人胰岛素,50短效中性可溶性人胰岛素与50中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。酸碱度：中性纯度：单组分使用：一天注射两次性状：摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支注射方法：仅供皮下注射,50R预混型人胰岛素,作用时间：起初作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时维持作用时间：24小时

8、,内 容,胰岛素的发展史胰岛素概述胰岛素的种类胰岛素的进展糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素类似物,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,临床常用,速效：优泌乐、诺和锐长效：来得时、诺和平预混：优泌乐25、优泌乐50 诺和锐30,优泌乐,Pro,-Asp,诺和锐,速效胰岛素类似物分子结构,人胰岛素,速效胰岛素类似物,六聚体,单体,速效胰岛素类似物作用特点,起效快，使用方便，可餐前立即注射，甚至餐时和餐后立即注射更加符合生理胰岛素分泌作用强，控制餐后血糖效果更好代谢快，不容易出现低血糖,速效胰岛素（诺和锐，优泌乐）,速效胰岛素（诺和锐，优泌乐

9、）,新型长效胰岛素,来得时，诺和平 作用时间持久24小时 无明显高峰 用于提供基础胰岛素 诺和平可一天注射两次,长效人胰岛素类似物,超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长,主要用于24小时长期控制基础血糖。可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。,来得时甘精胰岛素,地特胰岛素 诺和平,诺和平,作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：2至8小时维持作用时间：24小时,胰岛素浓度,诺和平,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus

10、(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH(n=20),有效降低A1c，治疗达标7%低血糖发生率更低 平稳吸收，无峰值 一天注射一次，24小时有效 注射时间灵活、方便,注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌,来得时,预混胰岛素类似物,诺和锐30：含有30%门冬胰岛素和70%精蛋白锌门冬胰岛素 每天两次或者三次注射优泌乐25（50）：25%（50%）的赖脯胰岛素和75%（50%）的精蛋白锌赖脯胰岛素,胰岛

11、素制剂贮存,没开封的人胰岛素2至8保存可达30个月已开封的人胰岛素2至8保存可达3个月室温中（25）瓶装胰岛素可保存6周，笔芯胰岛素可保存4周,内 容,胰岛素的发展史胰岛素概述胰岛素的种类胰岛素的进展糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的治疗机理,抑制肝糖产生、输出促进葡萄糖载体GIut4合成、位移抑制脂肪分解全局校正糖尿病代谢紊乱由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗在肾小管促进水、盐的重吸收,糖尿病胰岛素治疗的益处,降低血糖良好的代谢控制。降低高血糖的中毒作用，降低细胞负荷预防延缓大、小血管并发症发送率维持儿童及青少年正常生长发育急救，降低糖尿病的急症病死率,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病2型糖尿

12、病有以下情况：口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的90以下 高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。合并感染、创伤、大手术等应激状态。妊娠糖尿病或糖尿病妊娠,胰岛素治疗的副反应,最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性低血糖反应最危险过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、皮疹、过敏性休克注射部位皮下脂肪萎缩体重增加水肿,1型糖尿病胰岛素治疗方案,高度个体化开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）/天每34天逐渐调整24单位，直到血糖满意控制,1型糖尿病胰岛素治疗方案（1）,基础餐前强化治疗 每日注射4次,短效或速效,中效或长效,20-45%早餐前30分钟2

13、0-30%早餐前30分钟20-30%早餐前30分钟20-30%睡前注射,1型糖尿病人胰岛素治疗方案（2）,预混型人胰岛素每日注射两次,诺和灵30R或50R诺和锐30优泌林70/30优泌乐25或50甘舒霖30R或50R,2/3日剂量 早餐前30分1/3日剂量 晚餐前30分,胰岛素治疗方案（3）：CSII,早餐,午餐,晚餐,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,12:00,8:00,Time,持续的程序控制的基础胰岛素输注,血浆胰岛素水平,生理性胰岛素分泌,CSII,Weisberg-Benchell et al.Diabetes Care 2003;26:1079-87,餐时胰

14、岛素,2型糖尿病的胰岛素治疗,UKPDS 研究：细胞功能的渐进恶化,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对细胞的毒性作用,利,减少肝葡萄糖的输出量，减轻肝糖元异生及肝糖元分解降低空腹及餐后高血糖改善葡萄糖的氧化及贮存改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌改善外周组织胰岛素的敏感性改善脂代谢及减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化,弊,体重增加(主要为脂肪)，食欲增加，饥饿感高胰岛素血症低血糖水钠潴留,2型糖尿病患者胰岛素治疗,理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 依

15、从性好,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低,2型糖尿病中个体化治疗的策略,2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案,OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段 白天OHA睡前胰岛素 血糖控制无法达标第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标第3阶段 每天多次胰岛素（MDI）,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段,白天OHA 睡前胰岛素,OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性

16、胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收,饮食控制及运动治疗,增加双胍和/或糖苷酶抑制剂,失败,失败,成功,成功,失败,增加磺脲类降糖药,成功,肥胖及超重的2型糖尿病患者,成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案,开始胰岛素治疗,饮食控制及运动治疗,非肥胖的2型糖尿病患者,增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）,失败,失败,成功,成功,成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案,开始胰岛素治疗,2型糖

17、尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者,维持原OHA治疗方案 睡前(22:00),NPH(H),0.1u 0.2u/kg（或晚餐时应用预混胰岛素）,2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段,每天二次胰岛素（预混胰岛素）诺和灵30R、50R优泌林70/30甘舒霖30R、50R诺和锐30优泌乐25、50,2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者,停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案（预混胰岛素）,每天二次胰岛素方案,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天二次胰岛素治

18、疗方案,Henry,et al.Diabetes Care.1993;16:21-31.,200,400,100,300,0,0,200,600,1000,400,800,0600,0600,1800,2400,1200,0600,0600,1800,2400,1200,单独饮食控制,每天二次胰岛素治疗6个月,血浆葡萄糖,B,L,S,mg/dL,pmol/L,B,L,S,预混胰岛素,血胰岛素水平,预混胰岛素,2型糖尿病胰岛素治疗的第3阶段（每天多次胰岛素）针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者,应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨预混胰岛素，晚餐短效胰岛素，睡前

19、中效胰岛素）,每天多次胰岛素治疗方案(MDI),短效,NPH,二短二中,三短一中,胰岛素的作用,B,S,L,HS,B,胰岛素的作用,B,S,L,HS,B,短效,NPH,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm,et al.Diabetes Care.1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,m

20、g/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,胰岛素泵治疗,短期治疗的适应证 T1DM和需要强化治疗的T2DM，住院期间 需要短期胰岛素控制高血糖的T2DM 糖尿病患者围手术期血糖控制 应激性高血糖的血糖控制 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠,胰岛素泵治疗,长期治疗的适应证 血糖波动大，多点注射无法控制的 无感知低血糖者 频发低血糖者 黎明现象严重致血糖控制不佳者 作息时间不规律，不能按时就餐者 要求提高生活质量者 胃轻瘫或者进食时间较长者,胰岛素泵用量计算方法,用泵前总量,用泵总量,基础量,餐前量,每小时基础量,早,中,晚,75%,50%,50%,1/24,1/3,1

21、/3,1/3,80%,双C治疗,CSII,CGM,双C治疗,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,胰岛素的注射部位,胰岛素注射一般位于皮下，取皮肤松的部位为宜。每次注射要更换部位，两次 注射点最好间隔2厘米左右，确保胰岛素稳定吸收，且不易发生皮下脂肪萎 缩。短效人胰岛素餐前半小时，胰岛素类似物更灵活,胰岛素制剂的研究方向,目前有关新式胰岛素产品的研究方向，可归纳为3类：1.改变药物代谢机制2.新的给药方式，例如：口服、吸入3.

22、改进注射手段，让使用者无痛,其它非注射给药方式,口腔喷雾鼻腔给药直肠栓剂给药滴眼剂透皮或口腔粘膜给药,非注射型胰岛素,口服胰岛素：国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功上市将是胰岛素研究的重大突破。经肺吸入胰岛素：胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将来就会投入使用。,改进注射技术,胰岛素专用注射器胰岛素注射笔高压无针注射仪胰岛素泵真正的“人工胰岛”,病案1,病例1：男性，25岁、体重指数24.8kg/m2。无明显诱因出现高血糖 空腹血糖高达21.5mmol/l，糖化血红蛋白12.3%.2周来体重

23、减轻10kg。目前尿酮体（+)您如果是门诊医生 你会怎么办？A。处方二甲双胍+磺脲类药物B。处方二甲双胍+来得时10u iH 睡前C。处方拜糖平50mgtid+磺脲类药物D。处方优泌林R 8-8-8u 三餐前ih+睡前来得时10u iH,病例2,病例2：女性，61岁、肥胖。既往糖尿病10余年，目前口服二甲双胍50mg bid，达美康60mg qd，拜糖平50mg tid。空腹血糖9-10mmol/l 糖化血红蛋白11.2%，如何处理？OHA or Insulin？,病案3,病例3：王*女性，82岁。既往糖尿病20余年，目前空腹血糖8mmol/l左右 糖化血红蛋白11.2%，有糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病及周围神经病变如何处理？,谢谢,