临床医学科研方法学第三讲.ppt

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1、临床（医学）科学研究的基本方法,科学与科学研究,科学（science）是由拉丁文Scare而来，意指“探讨自然现象和其间关系的知识体系”。实际上科学是反映自然、社会、思维等客观规律的知识体系。研究过程就是对未知或未完全知道的事物的认识过程，也是从感性认识到理性认识的思维过程。科学研究，简称科研，是一种有系统地探索和解决问题的活动，并能从中获得客观规律和产生新知识。,科学与科学研究,科学精神最根本的内容是实事求是，科学本质应是：合乎逻辑；可验证即可被重复；着重一般共性问题，而不是个别现象；探讨事物因果关系。科研工作具有探索性、创造性和连续性的特点。,医学科研的基本任务,医学科研，是以正确的观点和

2、方法探索与医学有关的未知或未全知的事物或现象的本质和规律的一种认识和实践。1、探索生物医学中未知事物及其未知过程；2、揭示已知事物中的未知规律；3、研究已知规律的应用前景；4、不断检验和更新已有的理论和学说。,临床（医学）科学研究的对象是人体，研究结果又应用于人体。临床（医学）科学研究是一个极其复杂的认识过程，是一个由感性到理性的高度科学思维活动。,医学科研的特点,医学科研的对象是人，具有生物学属性和社会属性。1、人体的现象和规律不能笼统地用生物学规律来解释。2、人的个体在形态、生理、精神等方面的变异性大，观察结果的离散程度大。医学科研更需要科学的、复杂的分析资料及处理信息的方法。3、一般不允

3、许在人体上直接进行试验，需先进行动物试验，对人体无害的情况下再应用于人体。,临床医学研究总体来说可分为微观和宏观两个方向。回顾历史，微观临床医学研究一直受到较高的重视，并得到迅速的发展。从宏观方面研究临床医学是以整个人体及其有关的发病因素和阶段作为研究对象，以临床观察、实验检查、调查研究和统计分析为主要手段，需要应用流行病学、医学统计学等方法，近年来逐渐为临床工作者所重视。,医学科研的发展,当代医学科学研究以人类个体为中心，沿着微观和宏观双向发展。个体研究层次不断深入，群体研究层次迅速扩展。（一）医学研究向微观深入的趋势 1.从微观入手，研究生命和疾病的本质与规律，是当代医学发展的主要方面。医

4、学从研究器官、细胞进入亚细胞、分子、甚至基因水平，力图在更深的层次揭示各种生命和疾病现象的发生、发展及其转归的机理，并从中引出特效的预防和治疗方法。,1543年人体结构一书的问世为现代医学奠下第1块基石，是医学进入器官水平的标志；1858年细胞病理学一书标志着医学进入到细胞水平；1931年电子显微镜的发明使医学提高到亚细胞水平；1949年第1个分子病镰形红细胞贫血的发现则是医学研究进入分子水平的最早范例；2003年完成的人类基因组计划标志着基因组时代作为21世纪生命科学发展的主要特征。,随着分子生物学理论和电子显微镜、同位素示踪、DNA重组、X线衍射等先进技术和方法在医学中的应用，对生命的本质

5、、免疫排斥、致癌机理、生物合成、药物和激素作用原理等一系列基本问题，正在和将要在分子水平和更深层次得到揭示和阐明。2、研究层次深入，反映医学发展水平的提高 医学自身的发展，必然要求向微观世界深入，而医学研究向微观深入的过程，也是医学科学技术水平不断提高的过程。,20世纪50年代我国临床医学研究主要是病例分析；60年代开始了临床与基础研究的结合；70年代在某些疾病的高发现场开展了防治研究，形成临床 基础 现场相结合的态势；80年代改革开放以来，医药卫生中的重大科技问题列入到国家科技攻关计划中，以严重危害人民身体健康的恶性肿瘤、心脑血管疾病、传染病、地方病、职业病和优生优育为重点，通过20多年的连

6、续攻关，取得了许多具有重大理论意义和实用价值的成果。,20世纪90年代我国组织了多项大规模的心脑血管疾病的流行病学调查和前瞻性的临床试验，研究水平已进入国际先进水平。如“老年收缩期高血压临床试验”是我国首项大规模随机对照的临床试验研究（RCT），共纳入老年收缩期高血压2394例，经4年随访，脑卒中降低了38%，所有致死与非致死性心血管事件降低了37%。临床医学研究自新中国成立以来经历了起步、徘徊、加速发展的阶段，取得了很大成绩，但仍面临严峻的挑战，与国际水平差距至少有1015年。,医学科研的发展,（二）医学研究向宏观扩展的趋势 1.向宏观扩展，开拓了医学研究的新领域。医学的许多难题，必须在生命

7、科学的各个层次上加以解决，必须从宏观去研究人群和人类生存环境对身心的影响，在更高层次上探求保护和促进健康、防治疾病的途径。医学研究向宏观扩展，开辟了疾病防治和预防保健的新途径。如：生态水平的研究，加速了环境医学的发展。,2.医学研究领域向宏观扩展，是伴随医学模式由生物医学模式向生物心理社会医学模式转变而发展的。从新的医学模式出发，能更加全面更加系统地认识生命和疾病的本质及其影响因素，并从更高层次采取预防保健和治疗措施。对不同层次的医学研究工作水平，应采用不同的评价标准。既不能全用分子生物学去评价流行病学研究成果，也不能全用社会医学标准去评价基因表达和调控的意义。,医学科研类型(按照性质）,1、

8、基础研究（Basic research）：是发现自然规律和发展科学理论为目标的研究（又分为：纯基础研究、应用基础研究）特点：着重于知识的深度,特异性及针对性不明显，但对科学的根本性进步影响深远。e.g.细胞结构的研究：核酸性质的研究。研究周期较长，成果短期内效益不显著。,医学科研类型(按照性质）,2、应用研究（Applied research）：是指为特定的应用目的或解决某种实际问题而进行的研究。特点：着重于应用的广度，特异性及针对性较强。e.g.疾病诊断研究，一种新疗法的研究，研究周期较短，效益显著或立竿见影解决问题。,医学科研类型(按照性质）,3、开发研究：是将基础和应用研究成果转化成新产

9、品、新设备、新材料所进行的研究，是指对应用研究成果的进一步扩大或转化。特点：既具有一定创造性，又具有很强的实用性。,近年来由于在科学研究工作中出现了交叉渗透和协同作战的趋势，产生了一些新的名称和概念。多学科研究（multidisciplinary research）边缘学科研究（borderline research）跨学科研究或称科际研究(Interdisciplinary research),医学科研类型(按照研究对象),医学科研类型取决于医学专业的各自特点、研究目的、研究对象等条件 研究对象包括正常人、病人、动物(实验动物)和生物体赖以生存的自然和社会环境 包括动物实验 临床试验 社区干

10、预试验,动物实验,动物实验是在动物身上进行实验，根据获得的结果，逐步过渡到人体。动物实验分急性、亚急性及慢性三种，前两种多用。动物实验持续的时间一般不长，多在一年以内。例如毒理学中的毒物的致畸、致癌、致突变实验，药理实验以及损伤、手术的病理变化实验研究等,临床试验,临床试验一般局限于对病人身心无损伤的试验，可以是短期观察，也可以是中远期追踪观察。临床试验研究的内容很广泛，包括了病因学、诊断学、防治和预后诸领域的研究。,多数临床试验为疗效的研究，既有药物、手术、理化因素的效应；也有营养、护理等辅助措施与预防措施的作用；也可以是对完整的一组治疗方案或一种特定形式的治疗措施的研究。例如，大肠癌5-F

11、u门脉插管化疗效果的临床研究。如何评价临床疗效的优劣，应注意试验设计的类型，被试因素(药物、手术、理化因素等)的科学性，受试对象的代表性及其诊断的正确性，疗效指标的统一性和可靠性。,社区干预试验,社区干预试验是在某个地区内人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干预某些危险因素或施加某些保护性因素，观察其对人群产生的预防效果。例如观察对新生儿注射乙肝疫苗预防乙型肝炎发病的效果。,医学科研类型(按照资料获取手段),调查性研究 调查性研究的特征：研究因素是客观存在的，如职业、地域、民族等；对研究对象不施加干预（即处理因素）进行被动观察取得资料。研究者为了解人群的健康状况(疾病的分布、患病率、发病率

12、、病死率和死亡率的水平和消长)，研究环境因素的致病或保护作用，必须结合专业进行周密的调查设计。调查设计是调查研究工作的先导和依据，也是调查结果准确可靠的保证。重点是调查表、分析表与抽样方法设计。,观察性研究 观察性研究的特征：对研究对象加以部分的控制。如临床药物的疗效观察，将病人置于住院医疗条件的部分控制下，按设计要求对治疗的相关条件作部分的控制，以观察该药对某病的疗效。观察性研究在临床医学研究中应用广泛，如新的诊断技术的研究、新的治疗技术的研究、疾病诊断标准的研究、治愈标准的研究、新药副作用的观察等。,实验性研究 将若干随机抽取的实验对象随机分配到两个或多个处理组，观察比较不同处理因素的效应

13、，这种研究称为实验性研究。实验性研究的特征：为了明确的科学目的,完全在人为控制的条件下考虑客观事物。研究者能人为控制处理因素，研究对象接受处理因素的种类或水平是由随机分配决定的。能够较好地排除了外界因素的干扰，更有效地控制误差，因而可以获得较为可靠的科学数据。,整理资料性研究 整理资料性研究的特征：在医学研究工作中不直接取得调查、观察或实验的数据和资料（第一性资料），而是专门从事整理、分析和综合他人的资料（第二性资料）进行研究。不需要特殊的现场，也不需要更多的实验条件，但要求所整理的资料完整、可靠。这类研究以综述、专论等形式为研究成果。此类研究所需要的是既往的医疗卫生资料，通过统计处理，再进行

14、分析描述。随着计算机的应用，加速了对资料的整理、分析速度，扩大了分析的容量，使过去未能发挥作用的资料，变成科研选题的基础，完成新的研究。,文献资料的综合研究 这类研究带有综合既往资料和部分自己的实验观察与调查研究的混合性质的题目。在自己研究、观察结果的基础上，针对文献资料中某个或多个问题进行深入探讨分析，以及对已有的方法、技术的应用与改进提出意见。,临床（医学）科学研究的方法学可分为三个层次:1、技术层次 如形态学方面的研究，常采用解剖方法、组织切片方法、显微镜方法、电镜方法、组织化学和细胞化学方法等；功能学方面的研究，多采用电生理方法、生化测试方法、免疫方法等。这些方法是医学研究的具体技术方

15、法，是医学研究方法学中的特殊方法，称为技术层次。,2、逻辑层次 除技术层次中具体的特殊的研究方法之外，尚有各个学科的医学研究中共同使用的一般方法，主要有观察法、实验法、类比法、模型法、分析法、综合法、归纳法、演绎法、假说法、验证法等等。这是医学研究方法学中第2个层次。,3、哲学层次 它是医学研究各种方法的概括和总结，是人们认识疾病和方法的理论，是医学研究的科学方法论。方法论对医学研究各种方法的运用起着指导的作用，它是各种方法的理论基础，是医学研究方法学中的最高层次。以上3个层次构成医学研究方法学的全部内容，本书主要阐述第2个层次逻辑层次，故称之为“临床（医学）科学研究的基本方法”。,临床（医学

16、）科研的方法学,临床（医学）科研的方法学总的来说可分为：搜集资料（获取信息）和整理分析资料（处理信息）。搜集资料的方法是一级方法学，处理资料的方法学是二级方法学。二者是互相联系互为基础的，任何一级的错误和缺陷都会导致研究结果的失败。,临床（医学）科学研究的基本方法一、获得信息（搜集资料）的方法 搜集资料的方法包括所有与本专业有关的常规的与现代最新的观察方法和实验方法。观察法是不施加人为因素干扰人体（动物）和环境的现存状态，通过各种科学手段，观察、化验和记录人体（动物）器官形态与生理生化的特征，以及环境的各种指标，获得自然存在的信息。,实验法是施加各种人为因素干扰人体（动物）和环境的现实状态，进

17、一步观察其变化过程，获得动态信息，以及人为改变环境后的各种效应。观察法和实验法可以结合应用，以获得更全面的资料。,二、处理信息（整理分析资料）的方法 整理分析资料将所搜集的资料通过思维过程进行处理，上升为理性认识。科学的思维方法可分为分析、综合、归纳、演绎、假设与验证等。,分析与综合是将具体资料概括为理性认识，由事实到理性的思维形式。分析是化整为零的认识过程，将复杂的整体事物分为不同的层次与侧面，逐一加以剖析，得到各部分的认识；综合是归零为整的思维过程，在分析的基础上，将不同的层次与侧面的认识组合成一个统一的整体认识，将更深刻、更全面准确地反映实验观察结果。如果没有分析，要认识复杂事物将无从下

18、手；没有综合，对复杂事物的方方面面得不到完整的认识。,归纳与演绎是从既有的理性认识进行推理的过程。归纳是由个别到一般的认识过程。演绎是由一般到个别的认识过程，即以一般的原理为前提，类比、推断和判别对个别事物或现象的认识过程。,假说与验证是贯穿整个医学科研工作的重要方法学。假说（设想）是对某一个问题的认识尚未实验，根据已有理论推理，得出科学的理论解释。假说的提出是推理的结果，假说的验证是在推理指导下安排实验和调查。,例如1950年至1964年Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究。他们提出吸烟可以致肺癌这一假说，根据之一是英国扫烟囱工人阴囊上皮癌多发，是由于煤炭不完全燃烧的颗粒夹杂于阴囊表皮

19、处所致；其二是某些染料中含有苯胺易引起工人多发膀胱癌；其三是辐射可以引起某种骨肉瘤。在这些前提下，经过归纳推理，得出一般认识，即某些化学物质可以致癌。烟草的不完全燃烧，也可产生致癌物质，进而促使肺癌多发。为验证这一假说，他们运用演绎推理，并进行多项调查。如果吸烟可以引起肺癌，则假说成立。他们应用现代流行病学调查方法，将肺癌病人与非肺癌者配对调查，前一组吸烟者应该比后一组多，吸烟史也应该长。这是由果及因的回顾性调查研究。,将吸烟医生与非吸烟医生配对随访多年后，前一组肺癌发病率应该比后一组高，这是由因及果的前瞻性调查研究。肺癌死亡率高低与吸烟量多少应成正相关。戒烟后医生中肺癌死亡率应低于未戒烟者。

20、根据推理，他们进行了上述调查内容的试验设计，经过长期的观察，对资料进行统计分析，得到了支持假设的结果，研究取得了成功。关于吸烟与肺癌关系后来的很多研究都基本肯定了他们的研究成果。对于一项医学科学研究，不仅要看其具体内容，更要考虑其思维方法，判断其逻辑上的合理性，全面地确定其科学性。,加强科研方法的训练，就是训练科学研究工作者的自学能力、科学思维能力、表达能力和独立进行科学研究工作的能力。自学能力，主要是查阅文献、阅读科学著作和使用工具书的能力。科学思维能力，即在科研工作中的观察能力、分析能力、综合能力、概括能力、假说、想象与创造能力。表达能力，包括语言表达能力、文字的使用技巧，以及图表、统计工

21、具的使用能力。独立进行科学研究工作的能力，包括合理选择科研课题、制定研究计划与设计以及组织实施的能力。,医学科研的基本程序 医学科研就方法学来说，就是提出假说与验证假说的过程。（一）选题过程 1、初始意念或提出问题 2、文献查阅 3、假说形成 4、陈述问题,选题过程必须考虑选题的合理性、科学性、假说验证的可能性。假说是根据已知的科学事实推测，这是初始意念的深化、系统化。陈述主要是说明选题的依据、历史背景、现代的进展、本人与前人不同的特点及创新之处、假说的形成过程及其内容，采取的实验手段及水平、工作进行程序、预期结果、本题的学术价值和应用价值等等。选题的陈述，应是没有实验的论文的雏形。,（二）实

22、验过程 5、实验设计 6、实验观察 7、数据资料的积累 这三个步骤是围绕验证假说安排实验内容和从事实验，搜集论证假说的证据，累积资料和数据。,（三）数据处理过程 8、数据资料处理 9、统计分析 10、提出结论 这三个步骤是整理验证假说所需要的资料和数据，通过分析、综合，归纳、演绎等思维过程，使假说和资料有机地、合乎逻辑的结合起来，完成论证过程。,科研环节,确定科研方向,文献阅读,选题,科研设计,科学实验,数据处理、统计分析,论文撰写,成果鉴定,推广应用,科研方向的确定三个关注：国际科学发展前沿 生物技术发展前沿 学科发展前沿,三个优先：原创性课题 结合国家和社会的需求 基础和临床的结合,文献阅

23、读,了解国内外有关动态 提出的问题是否有创新 思考假说的形成，确定突破点只有灵活应用的知识才能变成力量,科学研究的方法,D 设计M 测量E 评价,临床科研的设计、测量与评价,临床科研方法所研究的主要内容，可概括为三个方面：1、如何制定一份质量优秀的临床科研设计方案；2、如何对实施过程中观察或干预的效应做出准确地测量，即合理地收集、整理、分析数据；3、对所获得的研究结果如何进行科学地评价，从而使研究的结果和结论达到真实可靠。以上三点可归纳为临床科研的设计、测量与评价三个方面，简称为DME。,临床科研的设计、测量与评价,DME涉及的临床研究类型，一般可分为：1、因果联系的推断，如疾病病因、药物不良

24、反应或并发症原因的确定，研究方法包括临床试验、病例对照研究、队列研究等；2、临床诊断试验的评价；3、干预效果评价，临床最多的是疗效的评价，研究方法如临床试验等；,临床科研的设计、测量与评价,DME涉及的临床研究类型，一般可分为：4、预后及其影响因素分析，如生存时间和生存质量的分析；5、病例分析，如对一些新的、罕见疾病的探讨；6、综合研究，如临床决策分析等；7、其他，如卫生经济学评价等。,科 研 选 题,课题来源,来自“灵感”创新思维来自 实践 自身:囊虫病诊断 他人:临床课题来自 信息 文献 交流招标 国家级、部省级、厅局级、横向,选题方法,国家级 部省级 厅局级,1、招标范围中选题,2、自选

25、题,3、来自学科交叉或边缘学科,工作中碰到的问题 已有课题得延伸,选题程序,提出问题 文献检索 形成假说 确立方案（开题和论证）立题 爱因斯坦：提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决问题是一个数学上或实验上的技能而已；而提出新的问题，新的可能性，从新的角度去看待旧的问题，却需要有创造性得想象力，而且标志着科学的真正进步。,问题的定义,“如果你想做什么事但你不知道如何做，那么你就遇到了一个问题”某心理学家问题就是你遇到的一个情境，一个没有直接方法、想法或途径可遵循的情境。,问题三要素,1、初始状态，指一组已知关于问题的条件的描述即问题的初始状态。2、目标，关于构成你的结论的明确的描述即问

26、题要求的答案或目标状态。3、过程，指问题初始状态与目标之间的直接或间接的距离，必须通过一定的思维活动才能找到答案而达到目标。,问题的类型,明确问题 目标明确 模糊问题 目的不明确,文献检索,了解国内外有关动态 提出的问题是否有创新 思考假说的形成，确定突破点,开题报告,国内外研究概论，立体依据及意义 目标内容，技术路线，考核指标，资 料分析方法 存在问题与解决方法 创新点 预期结果 计划进度 经费来源及安排,筛选原则,创新性 突破点明确实用性 服务于经济建设主战场科学性 盲法、对照、重复、随机、同一先进性 高新技术的应用可延续性系统性,科研设计的拟定,1 弄清问题（具体化）起始状态 已知过程

27、目标 过程,明确抽象多个目标,2 选择研究方式、途径和方法描述性研究 分析性研究 实验研究 社会医学研究临床病例报告 循环医学 动物实验 问卷调查 流行病学调查 定群研究 现场试验 访谈法筛查 临床试验 咨询法,3 拟定实施方案 制定工作时间表 实验步骤 资料处理方式 目的 材料和方法 结果 结论,医学科研工作的时间分配与开题报告 1、时间分配：选择与确定科研课题（10%）搜集科研资料（50%）整理和分析资料（30%）撰写科研报告（10%）,医学科研工作的时间分配与开题报告2、开题报告 在一项科研课题研究工作开始之前，应有开题报告。研究者把拟定的研究课题向有关方面报告，并进行充分讨论，这就是开

28、题报告。开题报告是科研管理工作中的一项重要制度，是集体审查科研课题的一种重要形式。通过开题报告可以对某项科研课题进行可行性辩论，使选题更加合理、完善。,研究生科研开题报告,一、概述（包括国内外与本课题研究概况、水平和趋势、本课题的特色和创新之处；立论依据或假说形成的思考；科学意义和可行性分析）二、研究目的（本研究工作的主要目的或本研究中拟检验的假说内容）,三、实验设计和方法（结合研究目的，按研究的技术路线形成的思维程序和研究内容和合理安排提出实验设计；摘要描述拟采用的技术方法和资料收集及数据处理方法等）四、研究进度（含资料整理和论文撰写）五、预期成果,六、实现本课题目标已具备的条件（包括本人或

29、导师的研究工作基础，已有的主要实验设备等）七、课题研究经费预算和来源（研究生课题研究业务费、导师课题经费可用于本研究的部分，其他）八、主要参考文献,研究生开题报告会 开题报告会要解决的中心问题是课题的可行性。即课题是否先进，科学性如何，是否具有理论与实际意义，是否具备完成课题的可能性。重点讨论该课题的立题依据是否充分、科研设计是否合理、严密。,科研设计符合的四个性质,科研设计主要是为了保证科研(实验、观察)结果符合以下四个性质：有用性(适用性、目的性，也包括可行性)；独创性(先进性)；在减少或排除系统误差前提下的可重复性；经济性(样本的代表性)。,第三章 临床科研设计概述,医学科研设计的内容,

30、科研设计就是制定完成选题目标的实施方案，包括两个方面的设计：专业设计统计学设计,专业设计,是运用专业理论和知识技术来进行设计，主要功能是为了解决实验观察结果的有用性和独创性。从专业理论角度来选定具体的科研课题，提出假说，围绕检验假设制订技术路线和实验方案。专业设计的正确与否是科研创造与学术水平的决定因素。要搞好专业设计 首先要深入钻研本课题的基本内容 熟悉有关进展情况 在查阅文献，向有经验的人调查研究和学习、掌握专业知识和课题进展的前提下，发挥创造性思维，提出工作假设。,统计学设计,是运用数理统计学理论和方法来进行设计。减少抽样误差和排除系统误差，保证样本的代表性和样本间的可比性；使整个设计经

31、济合理，确保实验观察内容的合理安排，以便使实验结果进行高效率的统计分析；用较少的人力、物力、时间作出经得起重复的结果。因此，统计学设计是科研结果可靠性和经济性的保证。总之，专业设计和统计学设计都是科研设计的两个重要组成部分，二者相辅相成，缺一不可。,第三章 临床科研设计概述,第一节 临床科研设计的基本要素第二节 临床科研设计的基本原则第三节 样本含量的估计,第一节 临床科研设计的基本要素,专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法设计好：（1）既省又可靠（2）可估计误差（3）获取多方面知识设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无（2）只能罗列现象、无规律可言,是

32、否主动施加干预?,1.实验研究(干预):受试对象：人临床试验（clinical trial）动物动物实验（animal experiment）临床试验：治疗临床疗效实验 预防社区干预实验（community intervention trial）2.调查研究(无干预):被动地观察、如实记录 联系：调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。,实验设计（DOE）,即实验研究的计划、方案、设想；实验研究中，研究者能人为给予干预措施。例：组小白鼠+处理因素 观察结果，比较两组指标 组小白鼠（无处理因素）,实验设计,总体 随机抽样 样本 随机分配 实验组 对照组（+处理因素）（

33、无处理因素）观察结果，比较两组指标,调查设计,示意图：总体 随机抽样 样本 客观反映某指标,临床科研设计的的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,一、处理因素(study factor，treatment),处理因素又称研究因素，一般是外部施加的因素。例：药剂、手术方法、毒物等,一、处理因素(study factor，treatment),确定处理因素时应注意：1、抓住主要处理因素处理因素不宜过多，也不能过少；2、区分处理与非处理因素分清处理因素和混杂因素，混杂因素在实验组和对照组中保持均衡，以便控制其干扰作用。3、处理因素

34、必须标准化处理因素恒定不变 以保持结果的稳定性。,二、受试对象(study subjects),1、种类：动物 动物实验 人 病人临床试验 健康人 现场试验 2、要求：1）对处理因素敏感，反应稳定；2）明确纳入标准和排除标准。,二、受试对象(study subjects),动物的选择：适当的动物，可使方法简化，时间缩短，给实验成功提供有利条件，动物选择除种类、品系外，个体也不容忽视。应注意：动物种类、品系、Age、Sex、体重、窝别、营养状况等等。人的选择：要注意病人和正常人的正确区分，诊断要明确，受试对象依从性要好等。病例选择要求作到正确诊断、正确分期，以及病情的正确判断、疾病诊断标准有时还

35、不够，往往还应对所研究病例进一步“纯化”。,三、实验效应(experimental effect),实验效应即处理因素的效果。处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。1、正确选用观察指标来反映实验效应，所选观察指标要灵敏、特异、精确、客观，最好选用定量指标。2、指标观察时应避免偏性，可采用盲法（单盲、双盲、三盲）。,三、实验效应(experimental effect),1.客观性：主观指标和客观指标。,2.精确性：准确度(accuracy)或真实性（validity）：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。精密度(precision)或可靠性（reliabil

36、iy）或重复性（repeatability）：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、Kappa值）。,第二节 临床科研设计的基本原则,一、对照原则（principle of control）二、随机化原则（principle of randomization）三、重复原则（principle of replication）四、均衡原则（principle of balance）,一、对照的原则,对照的意义：,区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础,消除和减少实验误差,处理组：,对照组：,比较结果,对照的形式,空白对照(blank control)：对照组

37、不加任何处理因素。,例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。,特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。安慰剂对照(placebo control),包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照,对照的形式,实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应+面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨酸 赖氨酸效应,非处理因素+非处理因素效应,对照的形式,标准对照(standard control)：以

38、现有的标准或正常值作对照。,例某种新的方法能否代替传统方法的研究；某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。,实验室应用较多,对照的形式,自身对照：实验在同一受试对象上进行,特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。,对照的形式,相互对照：几个实验组互相对照,例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效,对照的形式,历史对照：以过去的研究结果作对照。,与本人或他人过去的研究结果作比较 不好！,二、随机化的原则,随机化 1、定义：使每个受试对象都有同等机会被分到不同组，以均衡实验组与对照组的混杂因素作用。2、体现：1）随机抽样 样本具有代表性

39、，以便推广2）随机分配（分组）组间均衡、可比3）随机接受处理 实验顺序的影响均衡,二、随机化的原则,随机化原则：随机“随便”,指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,随机化分组方法,1.抽签等2.随机数字表或随机排列表3.计算器或计算机,随机数字表分组,例 试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。,按动物体重编号,从附表15的第21行，第21列往上查10个随机数,规定双号为甲组，单号为乙组,调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个（5号）调到乙组。,

40、计算(器)机随机化分组,随机化方法,（1）完全随机化直接对受试对象进行随机化分组。例：将30只小白鼠完全随机地分成2组。步骤：先编号，0、1、2、29；采用随机数字表，抄录30个两位数的随机数字于对应的编号之下；规定奇数进A组、偶数进B组。,随机化方法,若将30只小白鼠完全随机地分成3组。步骤：先编号，0、1、2、29；采用随机数字表，抄录30个两位数的随机数字于对应的编号之下；将随机数除以3，规定余数为0的进A组、余数为1的进B组、余数为2的进C组。,随机化方法,（2）分层随机化配对随机化：例 将20只小白鼠按体重配成10对，每对中的2只随机地分别进入两组。编号（1.1，1.2）（2.1，2

41、.2）（10.1，10.2）抄录一行中10个随机数字于10对编号之下；规定：随机数字为奇数时，.1 A，.2 B 随机数字为偶数时，.1 B，.2 A。,随机化方法,区组随机化：例 将32只小白鼠按体重配成8个区组，每个区组4只随机地分别进入4组。编号（1，2，3，4）（5，6，7，8）（29，30，31，32）81 46 77 61 抄录32个随机数字于32个编号之下；规定：每个区组内按4个随机数的大小顺序，分别对应4个组别A、B、C、D。,三、重复的原则,1、类型：1）实验次数（整个实验的重复）2）样本大小（多个受试对象）3）同一受试对象的重复2、作用估计并降低实验误差。,三、重复的原则,

42、重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(sample sizes)。,无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。,四、均衡的原则,1均衡的意义：均衡是指实验组与对照组的非处理因素的条件保持一致，它们可比性越好，越能显示实验的处理因素的作用，从而减少非处理因素对结果的影响，突出“处理因素”与“试验效应”关系。2均衡的方法：交叉均衡：分层均衡,四个主要因素：、1、,第一类错误的概率，即检验水准。越小，所需样本含量越多。一般取=0.05，

43、还应明确单双侧。,检验效能1。为第二类错误的概率，1表示在特定的水准下，H1为真时检验能正确发现的能力。1越大，所需样本含量越多。通常取=0.1或 0.2，一般1不能低于0.75。,第三节、样本含量的估计,样本含量估计,总体变异度 越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断 值。,允许误差 希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某统计量的差别大小。如=12，或=12。越小，所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差值代替。,1.样本均数与总体均数的比较,1.样本均数与总体均数的比较（或配对比较）计算：,有单侧和双侧之分，只取单侧值。先采用自由度；然后利用算出的n查

44、t值表，再计算n，直至n值稳定为止。,常用估计方法：,常用估计方法：,2.两样本均数比较,2.两样本均数比较,3.多个样本均数比较,3.多个样本均数比较,4.随机区组设计所需样本含量的估计,5.样本率与总体率的比较(大样本),6.两组样本率比较,7.多个样本率比较,8.直线相关,1.临床（医学）科研设计的基本要素是：处理因素、研究对象和实验效应。在实验中应抓住主要因素，合理选择受试对象，选用客观性强、准确度高、可靠性好的指标测定实验效应。,小 结,2.科研设计的基本原则是：对照、重复、随机化、均衡。对照有空白对照、实验对照、标准对照、历史对照、自身对照和相互对照等，应根据研究内容和目的选择。实

45、验和对照组除处理因素外，各种非处理因素应尽量一致或相似。重复是防止偶然性掩盖必然性的措施，可按有关方法估计实验所需样本含量。随机化分配是使组间具有均衡性的有利措施，可通过随机数字表或电脑产生随机数等方法完成。,小 结,3.样本含量的估计与I型错误、功效（1-）、允许误差（）、总体变异度指标（）有关。THE END,小 结,完全随机设计,配对设计,配伍组设计,交叉设计,（六）析因设计,第四章 常见医学实验设计方法,盲法设计,完全随机设计(completely random design),完全随机设计是将实验对象随机分配至两个或多个处理组去进行实验观察，又称单因素设计、成组设计。,完全随机设计(

46、completely random design),配对设计(paired design),又称配伍组设计。相当于配对的扩展，即将几个受试对象按一定条件配成区组，再将每一区组的受试对象随机分配到各个处理组中。,随机区组设计(randomized block design),A 接受甲处理实验对象配成区组随机分配区组中 B 接受乙处理 C 接受丙处理 D 接受丁处理,配伍组设计,统计分析方法 方差分析；秩和检验,交叉设计（cross-over design）,交叉设计（cross-over design）,交叉设计（cross-over design）,在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效应

47、带来影响，造成偏倚（bias）。,盲法设计（blindness design）,单盲法是让受试者不知道自已接受何种处理；双盲法是受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。,安慰剂常与双盲法配合使用，它是清除安慰作用的一种有效方法。保密是盲法的关键。,（六）析因设计,析因设计是将多个实验因素的各水平进行组合，对各种可能的组合都进行实验。,析因设计,作用：1）分析每个实验因素的不同水平之间有无差别（主效应）；2）分析各因素之间是否存在交互作用 a*b一阶交互作用 a*b*c二阶交互作用；3）寻求最佳组合；4）实验次数少。,临床试验设计,临床试验(clinical trial)的研究对象是人，是在人群

48、中通过干预(intervention)进行比较，确定某项治疗（病人）或预防（健康人）措施的效果与价值，属于前瞻性研究。由于试验是以人为受试对象，个体差异很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。,（一）新药临床试验的分期,I期临床试验：志愿者，初步临床药理学与人体安全性评价实验。期临床试验是采用盲法随机对照的小范围临床试验，进一步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况实施质量监控。期临床试验是扩大的多中心临床试验。应遵守盲法随机对照的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。期临床试验为

49、上市后的监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。一般所谓临床试验是指II、III期临床试验。,（二）试验中的安慰剂对照与盲法,安慰剂对照(placebo control)：对照组采用一种无药理作用的物质,可以称它为“假药”,但其剂型或处置上不能为受试者识别,称之为安慰剂。目的消除病人心理作用。,（二）试验中的安慰剂对照与盲法,盲法(blind)。特别在临床试验中，对主观指标的测量更为重要，它能避免受试者与研究者的心理或精神因素对药物疗效的影响。除某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，一般均应采用盲法。有时有的病人在中途发生病情变化，急需了解所给予的药物种类，以便即时采取对策。故还须准备有中途揭盲的措施。一个试验揭盲不易太多。,（三）多中心临床试验,多中心临床试验(multicenter clinical trial)是指由一个医疗单位总负责、多个单位合作、按统一试验方案同时进行的临床试验。多中心试验优点：短时间,范围广,代表性。多中心试验必须在统一组织领导下，执行一个共同制定的研究设计方案，并依此指导整个试验。,（四）伦理学要求,由于临床试验的对象是人，属于人体实验范畴，因此必须遵守伦理道德准则，以切实保护受试者权益。新药在动物实验转移至人体试验时，不可避免地要对药物可能出现的不良反应冒一定风险。这时必须确保受试病人安全。,