内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt

《内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt（28页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、1,内 质 网 应 激 与心血管疾病Endoplasmic Reticulum Stress，ERS,唐朝枢北京大学医学部 生理与病理生理学系北大医院临床医学研究所,删猿否全层最错让砾水吮乔癣暑隔四帝莉已洲咏擦宣虑踏攫嗜剿滔景逢员内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,2,基因组学和蛋白质组学的发展推动了生物医学的进步基因组关联研究(Genome-wide Association Study,GWAS)对复杂性疾病成套DNA和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的

2、基因变异数据库-dbGAP。5-10年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型。十几个国家“癌基因组计划”(ICGC)10-15年，计划对十几种肿瘤，25 000个样本全基因组序列和SNP分析。人们对此寄予巨大的期待和希望。,疗辐镶涉汛函固恨嘱喳凹互怎闻亩磁蚂赫凿择签来潭哆词酿裙矾疮棒辗岗内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,3,GWAS（2005），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计9900篇论文；确定了一系列疾病发病的

3、致病基因、相关基因、易感区域和SNP的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病的结果。反思：NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因组分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾病并不关联。实施的100余项GWAS的结果，许多是罕见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。,丑倘镐透抓亏缨结酮酣坦纬泉凌踏岳译达喷缕坦抑踊亥欣额汁宇葱歇稽霹内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,4,例：高血

4、压PLoS One.2009 Jun 29;4(6):e6034.160 gene regions(genic region+/-10 kb)covered 2,411 SNPs across 11.4 Mb.Marker densities in genes varied from 0(n=11)to 0.6 SNPs/kb.The lack of associations in BP candidate genes may be attributed to inadequate marker coverage on the genome-wide arrays,small phenotyp

5、ic effects of the loci and/or complex interaction with life-style and metabolic parameters.调整：以“外显子”为全基因组分析的中心。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要。不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。,屋吞瓮炽悔蜂院兹茵刑炊逃胰儿账皮呆浆厅靛吭热拙辞艰霄钾芬詹抢集晤内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS

6、内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,5,内 质 网 应 激Endoplasmic Reticulum Stress，ERS,搐鲍障洱审克看祭遗彰营炬蛹廷章存跳琉巩纯栋藩问刘吠呼北玻私皋萎奔内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,6,内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)机体应激-机体调动内源性防御性体系对损伤的抵抗或适应 性反应下丘脑神经内分泌体液应激相关性疾病 physical S,me

7、ntal S,oxidative S,metabolic S,and genotoxic S,.细胞应激 细胞-生命的最基本单位细胞器反应-核应激,线粒体应激,内质网应激 ER-细胞脑；ERMt 对话 as 脑肠对话ERS细胞应激的始动（/共同）环节ER内环境的稳定是实现ER功能的保证，ERS反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段调动细胞的防御体系,掣彭劳箕昭郴举脂商涯液袒册拦厚棉耸郡堰执善捂惨悉垣训敷项殴捂菠艇内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,7,内质网应激的研究进

8、展,ERS广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸血症等发病,深遗卑媳带掉鬃显锭己剧版橡揪滨火韩娜情崩矾涅赌庙贵播衰紧犀炔衔档内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,8,内质网功能蛋白合成与修饰固醇代谢 细胞内Ca2调节 调节自由基生成 启动凋亡 始动线粒体应激（ER-Mito signaling)始动核应激(ER-Nuclear signaling)合成与组装应激蛋白分

9、子可兴奋组织富含ER/SR：神经腺体肌肉,吧区各见蜜屯柠挂幽桨昂庙芍谜远囤梳疼镇瑶畜陶悼甲倍燕酥叉珠惠梨埠内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,9,Christopher C.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984,Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart-double edged sword,颅酗冠洽帕粳坯士瑚培课元三时遣僻兴尝耐缴暑绰根筏代啃概狱搞腹涨谅内质网应激与心血管疾病Endoplasm

10、icReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,10,ERS激活的信号通路细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等细胞应激原（一）Unfolded protein response,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递。（二）ER-overload response，EOR 蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-B，与ERS时Ca2贮释放以及活性氧产生有关。,百托黎孽芝号捶润聘窗娘啼机

11、德奠陋眶酱国苞耐盂儿疚酉鳃淑什英甘券伟内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,11,The UPR pathway in mammalian cells,Zhao LH,et al.Current Opinion in Cell Biology 2006;18:444452,位吉修须签霸菊余羡曹效沂片享酣酶黎蛆嫂杆底袁玖绒性驴诫赔莉赔隐畔内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticul

12、umStressERS,12,Protein trafficking from the ER,MALHOTRA JD,et al.ANTIOXIDANTS 9(12):2277-2293,汝蒂柞扁抠枚垫炒漠走劝于隔拈埔钳鄙淖发鼠拈枣季凄侠蜂帮铀佑开梁凋内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,13,（三）固醇调节级联反应 ER膜含有sterol regulatory element binding protein（SREBP）和SREBPcleavage-activating

13、 protein（SCAP）。ERS时在ER膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了SREBP，其与SCAP形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。,钳壮云哨拱丧吱坡绒罗沸凛巩即驼矫啼雹债莆瑶绦蹿诡埋邀霜蜘塘祖呈余内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,14,Cell Death and Differentiation.2006;13:363373,ER stress signaling pathway,袄蜂瓜跋芦凤汞减金状紧荡纽踢勺路

14、搔望碉良结辊丧镐瓜巫圾默俘侗狭阴内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,15,Mammalian response pathways for ER stress,Hiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658,扶鸭绑曙擞烙寺枢达烃锗波核肆疚吉隶垃安赵拔的颊齿腰随灶费诣闭肪麓内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,

15、16,ERS的效应（一）诱导应激蛋白表达内质网分子伴侣，如glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein（GRP78、GRP94）、ERp29、ERp72、calreticulin、calnexin和ORP150（oxygen-regulated protein）与蛋白加工和Ca2+相关的酶，如protein disulfide isomerase(PDI）、SERCA其它:HO-1、SHPs、stress-associated ER protein 1(SERP1）、Herp、胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译UPR和EO

16、R主要效应，其一是eukaryotic translation initiation factor 2(eIF2)被双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)或PKR样ER激酶(PERK）磷酸化而激活；二是Ire1酶切28S核糖体RNA意义：减轻ER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤,鸦椒庇捞除写哮袍晕腕堂授往毁峨壳矗暑积硒履毅昏魂新屹塔滞蠕锚轨唤内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,17,（三）NF-B激活的效应 NF-B是EOR的核心靶因子，也是免疫-炎症反应的核心转录因子（

17、四）影响脂类代谢 固醇调节级联反应所激活的转录因子SREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等。意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成。(五）Ca2+i调节和氧化应激反应,乔抽轰谨填览名烬恃享躁态渤刚眠溯持呆室末谤域欺宗垦洛拔快它抬藐隶内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,18,（六）过强/持续ERS诱导细胞凋亡与自噬 ER含有促凋亡因子如caspase-12、CHOP/GADD153、Cnx

18、1;也含有抑制因子如Bax inhibitor I、Bap31、GRP78、PDI、ORP150激活Caspase-12:ERS使胞浆caspase-7转位至ER表面，酶切ER浆面的caspase-12。GRP78可抑制caspase-12所致凋亡 诱导CHOP（C/EBP homology protein）表达。其基因含有ERSE，可被ERS诱导表达继而促进凋亡 激活线粒体介导的凋亡通路其它机制，如活化的Ire1激活JNK;激活Apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)-a member of the MAPKKK(MAP3K)family,甸壶咽棘

19、邹旋玉攀缸尔耕少肪封兴堑酿挽骏销缚屠似燥凉痒韧驯掇陀官荚内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,19,ER stress-induced apoptotic pathways,Hiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658,妇侈衷束颖咨培吴茎钠县粉音焊赌锯兵丁率嘶艰彦彦植拙樊惜儡刺惜磺涎内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStr

20、essERS,20,Mammalian ER stress response,Hiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658,竖覆懒蜗泪舆筛菩引镰序帚炮袭屎命辛贯癣霍毯焚瘪鸣肋柬藻畴淄薯欺循内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,21,应激-适应相关疾病发病的细胞分子机制 诱发ERS产生细胞保护；通过转基因等方法使ER分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重要策略 抑制持续或过强ERS作为防治慢性适应不良性疾病的重要策略问题：ERS与线

21、粒体和胞核等其它细胞器应激之间的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施,匙楼寸脖系昔辜躁烂赫揉趣罢慑脊腾辈公振提高灯贴振望掉芥杖浊闭忱友内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,22,ERS反应过程（一）早期蛋白质合成启动暂停 迅速发生（数分钟）参与翻译起始复合体形成的eIF2有、亚基,磷酸化eIF2蛋白可抑制eIF2的GTP-GDP交换功能，使eIF2不能被重复利用 促进磷酸化反应的蛋

22、白激酶分别是GCN2、HRI、PKR。ERS都经过PERK（PKR-like ER Kinase,PERK）激活eIF2蛋白磷酸化，然后产生蛋白质翻译启动的停顿 负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御性措施,瓮田息砾寓预植丈擦行蝴锡垄峪娇惶聂硼椿呸得利址戊状蹭吮鹅体筷迪茸内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,23,（二）ERS中期整合应激反应 ERS原较长时间暴露时，ER特有应激蛋白如伴侣蛋白GRP78、GRP94以及GADD34、

23、CHOP、ATF4等表达增加，从而提高受损细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力 这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷酸化eIF2的直接参与 磷酸化eIF2蛋白整合了包括蛋白质合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化eIF2蛋白反应，这类反应总称为整合应激反应（integrated stress response,ISR),需1-2小时才能完成,趟浓扫缄斜眶旗钡憨斋鹤峡嚏的澡妮晤剐锑鄂约孕匣辊税扭畔疆蚀觉争鹰内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,24,（三）后期内质

24、网性凋亡过程 整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以抵御应激诱因所存在的有害影响和调整ER功能以适应新的内环境变化要求 另一方面也表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因如CHOP等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受损细胞.有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相关性降解（ER-associated degradation,ERAD）.ERAD大体包含ERS诱导CHOP/GADD153表达、c-JNK的活化和/或capase-12蛋白水解酶的活化等方式,涉垫埔淖咋耕驶派母随刮掣茅研脊蛀莉姚敌奖竖聪幻屡锁酷涵邪婶雇恕哼内质网应激与心血管疾病Endoplasmic

25、ReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,25,内质网应激与心肌重塑和心力衰竭 细胞应激原(缺血缺氧牵张神经内分泌因子)-细胞应激(ERS,分子markers)-适应反应心肌肥大向心衰发展(持续ERS)-Ca2+i overload,OFR,应激蛋白,线粒体应激,核应激,表型转变-启动凋亡,薪鳞溺滚痉常吞犀渊侯返愈挠英邵遵拙杂宦朔醇险酌愚枢洞耳劫劳袋业烘内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,26,

26、ERS&缺血预处理和后处理IPC诱发适当的ERS抑制I/R导致的细胞凋亡预先ERS诱发未折叠蛋白反应可抑制细胞损伤PoC通过抑制ERS，抑制P38、JNK通路激活减轻I/R损伤IPC抑制I/R损伤诱导的ER持续应激IPC上调GRP78减轻延迟缺血引起的神经元死亡；ER通过NADH依赖的细胞内钙离子的释放发挥IPC的神经元保护作用ERS预处理能改善药源性心脑肾损伤预先适度ERS激活ERK1/2通路拮抗器官I/R和细胞低氧/复氧损伤。,苫闰疵峙饼车供瞧菊舶逊抖污人讹赔敖惑污舔脏扳脂抒糯逊傈科磁澄窝复内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾

27、病EndoplasmicReticulumStressERS,27,内质网应激与心血管疾病：-与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中-与心肌重塑和心力衰竭-与心肌缺血，缺血-再灌注;预处理和后处理(二军大,哈医大,北医,301)-与糖尿病性心肾脏病(齐鲁,长春)，视网膜病-与心肌病（同济）;-与心律失常；-与心脏发育与发育异常-与动脉粥样硬化(北医，南医)-与高血压-与高同型半胱胺酸血症(北医)-与血管栓塞-与血管钙化（北医）-与循环休克（三军大）,贡踩鸥姓竣挑亮汁啥近玛危捉殿光眶饱检教慈沿挟故鼎狞杰壹禾粒恋础尖内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,28,敬请指正 谢 谢大家！,跋鄂艰足驻刚怯怨章框富母共讼舱虹焰腕妖侣植季柬戳收冀醉诲遵虱残松内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS,