胃癌化疗新进展.ppt

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1、胃癌化疗新进展南京医科大学肿瘤学教研室江苏省人民医院肿瘤中心束永前2005-08-29,2,化学治疗是胃癌临床研究重点,AGC化学治疗是研究热点。围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。,3,使AGC化疗进步的因素,研制开发新药 老药新用 合理联合用药 综合治疗原则 个体化制定方案 循证肿瘤学应用,4,含新药化疗方案占绝大多数,AGC,ACRC,新药94%,新药98%,统计2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC115,5,AGC含新药化疗方案逐

2、年增多,统计ASCO2000-2003,93%,76%,65%,100%,0,2000,2001,2002,50%,yr,94%,2003,6,AGC全身化疗含新药方案%(10%),ASCO,2003,17%,30%,15%,100,0,乐沙定,CAP,S-1,50,PCT,13%,15%,泰索帝,7,新药使AGC疗效达到新水平,RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。50%。TTP：达到6-8个月 OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。QOL：改善50%。不良反应：减少，可控，化疗相关死亡。,8,常用化疗药治疗胃癌50年,9,胃癌靶向治疗进展,Iressa（

3、EGFR酪氨酸激酶抑制剂）体外研究 显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP和PTX有协同作用。SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。,10,Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）临床试验(II期)75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，250mg/day OR 500mg/day1例达到PR，12例达到SDIressa单药治疗耐受性好，可获得18.3的控制率,11,Bevacizumab（VEGF单抗）临床试验(II期)Bevacizumab 15 mg/kg d1Irinot

4、ecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8Repeated every 21 days20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4例获得至少4周SD耐受性好，预期生存期可提高50（7.5个月）,12,Marimastat(MMPs抑制剂）III期临床试验表明，口服Marimastat，对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善,13,AGC全身化疗最新进展,泰索帝(Taxotere)RCT()试验(V325)乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案,14,泰索帝联合方案(DCF)治疗AGC,15,DCT(泰索帝)治疗AGC新进展,Taxane

5、类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24%ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30%Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325)RCT结果推荐DCF为AGC一线治疗 泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视,16,MAGIC 试验:研究设计,围手术期化疗,503例胃癌患者,单手术治疗,ECF x 3 手术 ECF x 3,Allum WH,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493(abst 998),17,Allum et al.ASCO,2003,MAGIC trial,最新生存结果(

6、ASCO 2005):HR:0.75,p=0.009,18,关键信息,说明胃癌围手术期化疗的益处新的辅助治疗试验(PETACC)将对 TXT/ELX 联合方案进行探索,19,4014摘要:泰索帝,卡铂及5FU 与表柔比星,顺铂及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项 III 期随机试验的最后结果Elsaid AA,Elkerm,20,Study design SWOG 9504,泰索帝(75 mg/m2)5-FU(1200 mg/m2)Carboplatin(AUC6)(n=30),R,EpirubicinCisplatin5-FU(n=34),G-CSF support provided to

7、 both groups,DF-carbo,ECF,Elsaid et al,ASCO 2005,Abstract 4014,21,Efficacy results response to treatment,DF-carboECFp(n=30)(n=34)ORR(%)67 46Median survival(mo)12.4 8.70.00052-yr survival(%)20 140.03,Elsaid et al,ASCO 2005,Abstract 4014,22,Tolerability,3.3,3.3,3.3,0.0,10.0,70.0,2.9,13.8,41.2,5.9,29.4

8、,2.9,2.9,5.9,64.7,10.0,33.3,3.3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Neutropenia,Thrombocytopenia,Anemia,Fatigue,Nausea/vomiting,Myalgia,Neuropathy,Diarrhea,Alopecia,Percent of pts,DF-carbo,ECF,Elsaid et al,ASCO 2005,Abstract 4014,23,Conclusions,与ECF相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势.DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性.这项试验观察到D

9、F-Carbo作为新辅助化疗具有高有效率(包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的)通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值.,Elsaid et al,ASCO 2005,Abstract 4014,24,伊立替康(CPT-11)+5FU/叶酸(FA)与 CDDP+5FU 在进展期胃癌一线治疗的随机 3期试验.Dank M,Zaluski J,Barone C,et al.,25,CPT-11研究设计,IFFA 500 mg/m2;5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci伊立替康 80 mg/m2每周 6 周 q7wN=17

10、2(FAP n=170),CF(5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1)q4wN=165(FAP n=163),R,26,有效性结果,HR:1.23(0.971.57)Log rank p=0.088,HR:1.43(1.141.78)Log rank p=0.002,HR:1.08(1.081.35)Log rank p=0.53,27,结论,与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出在与CF对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生存优势的研究,28,泰索帝(D)联合顺铂(C),5-FU(F)方案对

11、比顺铂(C)联合5-FU(F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者:一项随机对照III期临床试验的中期结果(V 325)JA Ajani,E Van Cutsem,V Moiseyenko,S Tjulandin,M Fodor,A Majlis,C Boni,29,研究设计(1),V 325研究 包括2阶段:第一阶段:随机II期临床试验:DCF vs CF(n=155)IDMC 基于以下原因选择试验组:缓解率 安全性DCF 入选总缓解率:DCF 43%;DC 26%可接受的毒性反应第二阶段：针对162例 TTP事件的比较DCF方案和CF方案积极控制作用的随机III 期

12、试验的中期分析,30,随机,泰索帝 75 mg/m2 IV 1 hr,D1顺铂 75 mg/m2 IV 1-3 hrs,D1 5-FU 750 mg/m2/day（CIV）5 daysQ3W 227个患者,顺铂 100 mg/m2 IV 1-3 hrs,D1 5-FU 1000 mg/m2/day(CIV)5 daysQ4W 230个患者,胃腺癌可测量的或可评估的转移灶或是可测量的局部复发病灶 年龄 18 岁 KPS 70 适当的血液及生化值 签署书面的知情同意书,分层因素:肝脏累及(y/n)既往的胃切除术(y/n)可测量及可评估的疾病 过去3个月内体重减轻(5%及 5%)中心计划每8周对两组

13、病例进行肿瘤的评估,Tax325 III期2005ASCO报告,治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受,31,入组标准V 325研究 III期,转移或局部复发的胃腺癌，包括胃食管连接部年龄 18 岁;KPS 70%未接受过化疗*合适的血液和生化检查值书面知情同意书,*原辅助化疗结束到复发时间间隔12月可当作未接受过化疗,32,研究终点 V 325研究 III 期,主要研究终点 疾症进展时间首位的次要研究终点 总生存期其他的次要研究终点 缓解率 安全性,33,患者特征(1)V 325 III期研究 中期分析,DCF n=111,CF n=112,男性,69%,71%,年龄(岁):中位年龄(范

14、围),52(26-79),54(25-74),65 岁,24%,23%,KPS:90-100KPS:80,55%,55%,近3个月体重减轻 5%,63%37%,63%35%,34,给药V 325 III期研究 中期分析,中位周期数64中位 Tx 持续时间(周)1916中位给药剂量强度:顺铂(mg/m2/周)2324 5-FU(mg/m2/周)11101194泰索帝(mg/m2/周)23NA药物减量的周期数12%12%非血液学毒性9%10%,DCF n=111,CF n=112,35,治疗终止原因 V 325研究 III期 中期分析,(%)(%)继续治疗 3(3)2(2)终止治疗:108(97)

15、110(98)疾病进展 30(27)53(47)不良事件:25(23)23(21)相关性 22(20)23(21)非相关性 3(3)0(0)同意退出 30(27)18(16),DCF n=111,CF n=112,36,14.3%,未能评估,DCFn=111,CFn=112,CR,2.7%,2.7%,PR,36.0%,20.5%,总缓解率(CR+PR),38.7%,23.2%,95%CI,29.6-48.5,15.8-32.1,P-值 Chi Square,p=0.012,NC/SD,30.6%,34.8%,PD,17.1%,27.7%,13.5%,缓解率 V 325研究 III期 中期分析,

16、通过外部缓解的评估确认疗效,37,*p pre-specified boundary for superiority p=0.0036,疾病进展时间 V 325研究 III期 中期分析,DCFn=111,CFn=112,事件,77,85,疾病进展,67,80,死亡,10,5,疾病进展时间（TTP）中位数(月)95%CI,5.24.3-6.8,3.73.1-4.8,P 值 Log-rank Test,p=0.0008*,危险比(试验/对照)95%CI,1.7041.244,2.335,38,DCFn=111(%),CFn=112(%),事件,83(75),98(88),生存期,中位数(月)95%

17、CI,10.28.5-12.3,8.5 6.6-9.5,P值 Log-rank Test,p=0.0064,危险比(试验/对照)95%CI,1.5051.119,2.025,总生存期V 325研究 III期 中期分析,39,血液学毒性V 325研究 III 期中期分析,DCF(%)CF(%)可评价的患者 111112可评价的周期(未使用 G-CSF)528 400使用G-CSF的周期 66 20度中性粒细胞减少的患者93(84)66(60)中性粒细胞减少性发热的患者*18(16)7(6)中性粒细胞减少性感染的患者*15(14)8(7),*2度的发热并发 4度中性粒细胞减少(无感染)*2度的相关

18、性感染并发 度中性粒细胞减少,40,毒性死亡率V 325研究 III期 中期分析,研究者确定DCF 3.6%CF 4.5%指导委员会确定DCF 6.3%CF 6.3%,41,结论V 325研究 III 期 中期分析,DCF引起的骨髓毒性是可预见并且是可处理的 DCF方案突出的胃肠道毒性反应是:口炎(23%)和 腹泻(20%)DCF 方案表现出统计学意义上的明显优势 疾病进展时间 p=0.0008 总缓解率 p=0.012DCF方案的中位生存期是10.2个月，CF方案为8.5个月(p=0.0064)DCF 目前应当作为一线治疗方案用于晚期胃癌的患者,42,Tax v 325 最新结果 ASCO

19、2005,43,p=0.0004HR:1.473(95%CI:1.189-1.825)Risk reduction:32.1%,0 3 6 9 12 15 18 21 24,Patients at riskTCF:221 148 71 40 17 10 7 6 CF:224 119 42 18 10 5,months,Probability(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF,CF,TCF CFMedian(months)5.6 3.7(95%CI)(4.86-5.91)(3.45-4.47)Any TTP event 167(75.6%)174(7

20、7.7%),TTP 终点分析(FAP)2005 ASCO,43,Cut-off May 2003,44,p=0.0201HR:1.293(95%CI:1.041-1.606)Risk reduction:22.7%,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Patients at riskTCF:221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF:224 195 136 87 54 35 17 11 8,months,Survival Probability(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,T

21、CF CFMedian(months)9.2 8.6(95%CI)(8.38-10.58)(7.16-9.46)Death 162(73.3%)172(76.8%),总生存数 终点分析(FAP)2005 ASCO,44,One year survival 40.2%31.6%Two year survival 18.4%8.8%,TCF,CF,45,病人数(%*),TCF,CF,血液学异常(3-4级)中性粒细胞减少症贫血血小板减少症粒缺性发热或粒细胞减少性感染,181(82.3)40(18.2)17(7.7)66(30.0),126(56.8)57(25.6)30(13.5)30(13.5),

22、N=221,N=224,*%由可评价的病人数计算*不考虑关联,62(28.3),5(12.2),29(13.1),3(15.0),粒缺性发热或粒细胞减少性感染,219,41,222,20,可评价的病人数,不考虑预防处理,有或无 G-CSF预防处理,粒缺性发热:2级发热且有4 级中性粒细胞减少粒细胞减少性感染:2级感染且 有3-4级中性粒细胞减少,3-4级血液学异常(SP),无,无,有,有,45,46,QoL及临床获益(FAP),危害比(1 favors TCF),EORTC QLQ-C30(5%明确恶化的时间),整体健康状况(n=384),躯体功能(n=389),社会功能(n=387),恶心呕

23、吐(n=390),疼痛(n=391),胃纳减退(n=388),EQ-5D,体温(n=223),临床获益,KPS 更差的时间(n=444),体重减轻5%的时间(n=444),胃纳更差的时间(n=425),无痛生存(n=200),癌痛首次需要阿片类药物的时间(n=355),0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,46,47,结论,泰索帝联合CF是进展期胃癌的新的标准治疗方案.在这项大型III期试验中,泰索帝在各项参数中都证明其更为有效 RR(37%vs25%),TTP(5.6vs3.7m)and SURVIVAL(危险度 23%,9,2vs8.6m)!QoL能保持更长的时间,47,48,本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！,