第八章细胞信号转导.ppt
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1、第八章 细胞信号转导,第一节 基本概念,生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化,维持个体的生存;另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象,生命的进化实质上就是信息系统的进化。,Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responses,FUNCTIONS OF CELL
2、 COMMUNICATION,一、几个容易混淆的概念,细胞信号发放(cell signaling):细胞释放信号分子,将信息传递给其它细胞。细胞通讯(cell communication):细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别(cell recognition):细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用,引起细胞反应的现象。信号转导(signal transduction):指外界信号(如光、电、化学分子)作用于细胞表面受体,引起胞内信使的浓度变化,进而导致细胞应答反应的一系列过程。,二、细胞信号分子,种类:短肽、蛋白质、气体分子(NO、CO)、氨基酸、核苷酸、脂类
3、、胆固醇衍生物。特点:特异性;高效性;可被灭活。脂溶性信号分子(如甾类激素和甲状腺素)可直接穿膜进入靶细胞,与胞内受体结合形成激素-受体复合物,调节基因表达。,水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜,只能经膜上的信号转换机制实现信号传递,所以这类信号分子又称为第一信使(primary messenger)。第二信使(secondary messenger)主要有:cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用:信号转换、信号放大。,三、受体(receptor),能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质,多为糖蛋白,至少包括两个功能区域:配体结合区域和产生效应的区域
4、。受体的特征:特异性;饱和性;高度的亲和力。分为:细胞内受体(intracellular receptor)、细胞表面受体(cell surface receptor)。,细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性,而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应,如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率,引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应,如肾上腺素、胰高血糖素,都能促进肝糖原降解而升高血糖。,四、第二信使与分子开关,第二信使:将作用于细胞膜的信息传递到细胞内,使之产生生理效应的细胞内信使,称为第二信使。E.W.Sutherland:1965年首先提出第二信使学说。他认为人
5、体内各种含氮激素(蛋白质、多肽和氨基酸衍生物)都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使,激素等为第一信使。类型:cAMP、cGMP、1,2-DAG、1,4,5-IP3、Ca2+,分子开关及类型,molecular switches:通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应的蛋白质。类型:一类开关蛋白(switch protein)的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启,由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭,许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身,在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应;另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成,结合GTP而活化,
6、结合GDP而失活,如G蛋白。,五、蛋白激酶,是一类磷酸转移酶,能将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上,使蛋白质磷酸化。分为5类,其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。作用:通过磷酸化调节蛋白质的活性;通过蛋白质的逐级磷酸化,使信号逐级放大,引起细胞反应。,Protein kinases,五、细胞通讯的主要类型,三种主要方式:细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化学通讯。(一)细胞间隙连接两个相邻的细胞以连接子(connexon)相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过,有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应,如可兴奋细
7、胞的电耦联现象(电紧张突触)。,connexon,(二)膜表面分子接触通讯,即细胞识别(cell recognition)。如:精子和卵子之间的识别,T与B淋巴细胞间的识别。,(三)化学通讯,细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外,作为信号分子作用于靶细胞,调节其功能,可分为4类。,内分泌(endocrine):内分泌激素随血液循环输至全身,作用于靶细胞。特点:低浓度10-8-10-12M,全身性,长时效。旁分泌(paracrine):信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括:各类细胞因子(如表皮生长因子);气体信号分子(如:NO)。突触信号发放:神经递质经突触作用于特定的靶细胞。自分泌(aut
8、ocrine):信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞,常见于癌变细胞。,第二节、胞内受体介导的信号传导,细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复合物,处于非活化状态。配体(如皮质醇)与受体结合,导致抑制性蛋白从复合物上解离下来,从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。,一、甾类激素,甾类激素分子相对质量为300Da左右,这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段:直接活化少数基因转录的初级反应阶段,发生迅速。初级反应的基因产物再活化其他基因,产生延迟的次级
9、反应,对初级反应起放大作用。个别的亲脂性小分子,如前列腺素,其受体在细胞膜上。,Intracellular receptors(Steroid hormone receptors),NO可快速扩散透过细胞膜,作用于邻近细胞。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞,NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化,以L精氨酸为底物,以NADPH作为电子供体,生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制,靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,二、NO,NO的作用机理:乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑
10、肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史,其作用机理是在体内转化为NO,可舒张血管,减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,Guanylate cyclase,Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP,1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad,第三节 膜表面受体介导的信号转导,膜表面受体主要有三类:离子通道型受
11、体(ion-channel-linked receptor);G蛋白耦联型受体(G-protein-linked receptor);酶耦联的受体(enzyme-linked receptor)。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞,在信号转导的早期表现为激酶级联(kinase cascade)事件,即为一系列蛋白质的逐级磷酸化,籍此使信号逐级传送和放大。,Cell surface receptors,受体本身为离子通道,即配体门通道(ligand-gated channel)。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞,其信号分子为神经递质。分为:阳离子通道,如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受
12、体;阴离子通道,如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,一、离子通道型受体,Chemical synapse,Acetylcholine receptor,Three conformation of the acetylcholine receptor,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,G蛋白:即:trimeric GTP-binding regulatory protein。组成:三个亚基,和亚基属于脂锚定蛋白。作用:分子开关,亚基结合GDP处于关闭状态,结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性,能催化所结合的ATP水解,恢复无活性的
13、三聚体状态,其GTP酶的活性能被GAP(GTP酶活化蛋白,GTPase activating protein,GAP)增强。,二、G蛋白耦联型受体,G蛋白耦联型受体:7次跨膜蛋白,胞外结构域识别信号分子,胞内结构域与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使。类型:多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体,味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径:cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,GTP-binding regulatory protein,(一)cAMP信号途径,通过调节cAMP的浓度,将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分:激活型受体(Rs)或抑制型受体(Ri);活化型调节蛋白(Gs)或抑制
14、型调节蛋白(Gi);,G-protein linked receptor,腺苷酸环化酶:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下,催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA):由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合,使调节亚基和催化亚基解离,释放出催化亚基,激活蛋白激酶A的活性。,环腺苷酸磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE):降解cAMP生成5-AMP,起终止信号的作用。,Degredation of cAMP,Gs调节模型:激素与Rs结合,Rs构象改变,与Gs结合,Gs的亚
15、基排斥GDP,结合GTP而活化,Gs解离出和。亚基活化腺苷酸环化酶,将ATP转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上,使亚基丧失GTP酶的活性,处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流,产生严重腹泻而脱水。,cAMP信号途径可表示为:激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同:在肌肉细胞,1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸,而抑制糖原合成。在某些分泌细胞,需要几个小时,激活的PKA 进入细胞核,将CRE结合蛋白磷酸化,调
16、节相关基因的表达。CRE(cAMP response element)是DNA上的调节区域。,Glycogen breakdown in skeletal muscle,cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB(CRE binding protein)protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.,Gi调节模型通过亚基与腺苷酸环化酶结合,直接抑制酶的活性;通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合,阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的
17、活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合,激活质膜上的磷脂酶C(PLC-),使质膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)。DG激活蛋白激酶C(PKC):IP3开启胞内IP3门控钙通道,Ca2+浓度升高,激活钙调蛋白。,(二)磷脂酰肌醇途径,Inositol phospholipid signaling,Mimicked byionomycin,PIP2 Hydrolysis,钙调蛋白(calmodulin,CaM)可结合钙离子将靶蛋白(如:CaM-Kinase)活化。蛋白
18、激酶C位于细胞质,Ca2+浓度升高时,PKC转位到质膜内表面,被DG活化,PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞,或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DG通过两种途径终止其信使作用:一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸,进入磷脂酰肌醇循环;二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,第二信使Ca2+的作用,Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外,在细胞中还有许多重要作用,如细胞分裂、分泌、受精、代谢以及细胞运动等。细胞中Ca2+浓度及其控制静息状态细胞中,Ca2+浓度维持在10-7M。但在细胞外和某些膜结合细
19、胞器,如ER腔中 Ca2+浓度比胞质溶胶中要高10,000倍。细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的(图)。,钙调蛋白(calmodulin),一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物,就会引起钙调蛋白构型的变化,增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力(图)。,图 钙调蛋白的结构,Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用 在不同的细胞(P240表)中,Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合,将它们激活,进行信号的放大(图)。,图 CaM-蛋白激酶的激活,Ca2+信号的解除,Ca2+信
20、号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的Ca2+通道,让胞外的Ca2+(10-3M)进入细胞内,使细胞质中的Ca2+浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高,会使钙调蛋白活化,活化的钙调蛋白与膜(质膜-内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合,提高它对Ca2+的亲和力,并使酶的活力提高67倍,提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中,从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M),并使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离,从而失去活性,最终使细胞恢复到静息状态。,Controls on Cyt
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