无菌和植入类医疗器械实施细则.ppt
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1、医疗器械生产质量管理规范无菌和植入医疗器械实施细则,质管部 高战强,无菌医疗器械实施细则主要内容(1+x),通用要求(1)适应于所有医疗器械专用要求(x)适应于无菌医疗器械生产环境(洁净区及其控制)工艺用水和工艺用气洁净区内生产设备和设施灭菌及其确认或无菌加工其他要求:初包装、动物源性材料、菌检、留样,无菌医疗器械实施细则文本结构与一次性无菌医疗器械产品生产实施细则条款对应关系,第一章 总则 第二章 管理职责(1.4组织机构、1.6管理评审、7.1管质量管理部门)第三章 资源管理(1.5人员和培训、2.1厂址和厂区、2.2生产厂房、2.3人员净化、2.5工艺用水(气)、6.2环境和人员卫生控制
2、、7.2实验室)人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章 文件与记录(1.1体系文件、1.2质量手册、1.3文件的控制、5.3工艺文件)第五章 设计和开发(5.1产品图样和技术标准、工艺验证)第六章 采购(4.1采购文件、4.2供方评价、4.3物料和库房管理)动物源材料、初包装要求,第七章 生产管理(2.4物料净化、3.13.3设备工装工位器具、5.2包装合格证使用说明书、特殊过程控制、6.3标识与可追溯性、6.6 6.7灭菌)产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章 监视和测量(1.6内审、7.3检验与试验、7.4检验和试验仪器、7.5报告
3、与记录、7.6 留样)菌检、留样第九章 销售和服务(8.1销售合同)第十章 不合格品控制(6.4不合格品的控制)第十一章 顾客投诉和不良事件监测 第十二章 分析和改进(6.5纠正和预防措施)第十三章 附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录 洁净室设置原则,在无菌医疗器械实施细则中没有提一次性无菌医疗器械产品生产实施细则中有明确要求的,6.1工艺控制中的:企业生产产品的主要注、挤、吹塑件均应在本厂内生产;重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产(自制或外购的产品单包装袋在30万级洁净区内生产),其中与药(血)液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道精洗、装配、初包装等工序,必须
4、在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。,按本细则的规定,除药液注射件(如乳胶管)、自用配套用注射针、静脉针和金属穿刺器的金属针尖、药过、空过滤膜、血液滤网外,其余配件都必须由本厂生产,且应在本厂区内进行生产。其中,流量调节器、针柄、针座应在本厂区十万级洁净区内生产,但可以不在同一建筑体的10万级洁净区内生产。其余零、组件的生产和单包装前的生产过程都必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。要注意,最好产品的整个生产过程都在同一个建筑体相连通的十万级洁净区内。当在非同一建筑体的洁净区内和在同一建筑体的不同楼层生产时,物料传递时的防污染问题;小包装必须在30万级洁净区内生产。,在无菌医疗器
5、械实施细则中没有提一次性无菌医疗器械产品生产实施细则中有明确要求的,6.1.5 接触药(血)液的零、组件,要实现均衡生产,产品组装完成后应在24小时内进行灭菌。一次性无菌医疗器械产品组件生产出来后,如不及时组装灭菌,在储存的时候细菌就有可能繁殖。后续的灭菌只能杀灭细菌,但不能去除热源。因此,提出接触药(血)液的零、组件,要实现均衡生产,产品组装完成后应在24小时内进行灭菌是合理的。合理库存的问题:1、生产管理;2、过程检验周期。,在无菌医疗器械实施细则中没有提一次性无菌医疗器械产品生产实施细则中有明确要求的,8.2 销售人员1、应制定销售人员的管理办法。除企业自行制定的要求外还应符合24号令的
6、规定2、销售人员应具有企业法定代表人的委托授权书(企业保留副本)。应注明原件有效、不准复印。3、销售人员应在销售所在地药品监督管理部门登记,企业应有登记档案。销售人员总数、在各地备案登记及分布情况、每个销售人员的产品销售情况记录等,相关术语,无菌:无存活微生物的状态。灭菌:用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌加工:在受控的环境中进行产品容器和(或)装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制,使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装:与产品直接接触的包装。,管理职责,建立相应的组织机构;用文件明确职责和权限;生产管理部门和质量管理部门负责人不可兼任。确定管理者代表,对人
7、员要求,生产、技术和质量管理部门负责人医疗器械相关法规、质量管理的实践经验影响医疗器械质量的岗位应具备的专业知识水平、工作技能、工作经历的要求进行考核、评价和再评价,洁净区人员技术培训,对进入洁净区的人员(不限于生产操作及质量检验人员)应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括:应懂得如何洗手和对手进行消毒。应明了什么是不适当的活动,并尽量避免之。应穿着适当的工作服,明白如何穿着洁净服或无菌服。不能使用有污染的化妆品、不能吸烟、饮水、吃东西等。,场地、设备和设施,厂房的规模;生产设备;工艺装备;工艺用水;仓库和储存环境;检验场地和检验设备;,生产环境要求,厂址选择时应
8、考虑所在地周围的自然环境和卫生条件良好,至少没有空气或水的污染源,还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等,总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性不得对无菌医疗器械的生产区,特别是洁净区有不良影响;人流、物流宜分开。,洁净生产区的设置,确定在洁净室(区)内生产的过程分析、识别并确定在洁净室(区)内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在工艺文件或工艺流程中作出标识。洁净室(区)的洁净度级别要符合“设置原则”要求。若是无菌加工,其中的灌装封要在万级下的局部百级洁
9、净区内进行。洁净室(区)静压差要求不同洁净室(区)之间大于5帕,洁净室(区)与非洁净室(区)、与室外大气大于10帕。有压差指示装置,洁净室间压差梯度合理。无菌医疗器械生产洁净(室)区的洁净度级别“设置原则”,洁净室(区)洁净度级别设置原则(附录中的八项内容),一、采用使污染降至最低限的生产技术。倡导技术进步,建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。,洁净室(区)洁净度级别设置原则,二、植入和介入到血管内器械,不清洗零部件的加工,末道清洗、组装、初包装及其封口,不低于10 000级。植入血管:如,血管支架、心脏瓣膜、人工血管等。介入血管:各种血管内导管等。如中心静脉导
10、管、支架输送系统等。,洁净室(区)洁净度级别设置原则,三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械,(不清洗)零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等,不低于100 000级。植入人体组织器械:起博器、皮下植入给药器、人工乳房等。与血液直接接触:血浆分离器、血液过虑器等。与血液间接接触器械:输液器、输血器、静脉针等。骨接触器械:骨内器械、人工骨、骨水泥等。,洁净室(区)洁净度级别设置原则,四、与人体损伤表面和粘膜接触器械,(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口,不低于300 000级。与损伤表面接触:烧伤或创伤敷料等。与粘膜接触:无菌导尿管、气管插管等。
11、,洁净室(区)洁净度级别设置原则,五、与无菌医疗器械使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料,宜遵循与产品生产环境的洁净度相同的原则,满足所包装无菌医疗器械的要求,否则要验证;如给药器、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触,不低于300 000级。如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。六、无菌加工灌装封,在10 000级下的局部100级。,洁净室(区)洁净度级别设置原则,七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10 000级洁净室(区)内。八、
12、洁净室(区)空气洁净度级别表,洁净室(区)空气洁净度级别表,ISO14644洁净室及其环境控制,ISO14644-1 洁净室及其环境控制 第1部分:空气洁净度分级ISO14644-2 洁净室及其环境控制 第2部分:检测和监视规范ISO14644-3 洁净室及其环境控制 第3部分:计量和检测方法ISO14644-4 洁净室及其环境控制 第4部分:设计、建造和投入使用ISO14644-5 洁净室及其环境控制 第5部分:运行ISO14644-6 洁净室及其环境控制 第6部分:术语ISO14644-7 洁净室及其环境控制 第7部分:隔离区ISO14698-1洁净室及其环境控制-微生物污染控制第1部分:
13、一般原理和方法ISO14698-2洁净室及其环境控制-微生物污染控制 第2部分:微生物污染的评价和说明,洁净室(区)布置的考虑,洁净室(区)的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短,减少交叉往复,人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从高到低,由内向外。同一洁净室(区)内或相邻洁净室(区)间不产生交叉污染生产过程和原料不会对产品质量产生相互影响。不同级别的洁净室(区)之间有气闸室或防污染措施,零配件的传送通过双层传递窗。温、湿度与生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度1828,相对湿度4565%。,洁净区表面、门窗及安全门的要求,洁净室(区)的墙面、地面、顶棚表面平整、光滑、无裂缝,无霉迹,
14、各接口处严密,无颗粒物脱落,不易积尘,便于清洁,耐受清洗和消毒。洁净室(区)有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室(区)内门、窗密封,设置安全门。,洁净室(区)内工艺用气的要求,有气体净化处理装置,其原理和结构能满足无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体,应进行验证和控制,并做好记录。,洁净室(区)的管理,洁净室(区)的卫生管理文件和记录。洁净室(区)的清洁、清洗和消毒。消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染。洁净室(区)内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒。清洁工具不能跨区使用。洁具间不会对洁净区造成污染。消毒效果有效性的评价或验证。,洁净室的监视与测量,
15、定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测。监视记录及趋势分析。注:ISO11737-1医疗器械灭菌 微生物法 第1部分 产品上微生物总量的估计洁净室静态与动态检测的文件规定。按规定进行静态与动态测试。无菌医疗器械洁净室(区)环境要求及监测参见YY0033。如洁净室的使用不连续,每次使用前做全项的检测。,ISO11737-1 医疗器械灭菌 微生物法 第1部分 产品上微生物总量的估计,经过经确认和控制的灭菌过程并不是保证产品无菌唯一要考虑的因素。了解经受该灭菌过程的微生物的数量、种类和特性,对灭菌过程的有效确认和常规控制也很重要。灭菌前微生物污染是指来自多种污染源的污染物的总和。因此还应注意进料和/
16、或部件的微生物水平,随后的贮存,以及产品生产、组装和包括环境的控制。准确测定生物负载是不可能的,因此在实际当中是采用规定的技术测定存活计数。术语“生物负载”通常用于描述材料或产品上的存活微生物的总量。,ISO11737-1 医疗器械灭菌 微生物法 第1部分产品上微生物总量的估计,生物估计是在下列情况下进行:如:对灭菌过程的确认和再确认,其可直接建立起经受灭菌条件的程度与生物负载估计值间的联系;对灭菌过程的确认和再确认,其不能直接建立起经受灭菌条件的程度与生物估计值间的联系,但要求对生物负载有一大体了解;无菌产品的生产过程的常规控制等;生物负载估计可能会被应用于医疗器械生产的质量管理体系:如:全
17、面环境监控过程、监控原材料、部件等。,ISO 11137-2:1998 医疗器械灭菌 微生物法 第2部分:灭菌过程确认中所进行的无菌试验,关于医疗器械灭菌过程的确认与常规控制的国际标准(ISO11134、11135和11137)。该确认可能就包括这样一项试验,为了获取医疗器械上自然存在的微生物污染抗性方面的知识,使医疗器械经过一个低于日常灭菌的灭菌剂量,随后对灭菌后的医疗器械按ISO11737-2进行无菌试验。,YY XXXX(ASTM)医疗器械细菌内毒素试验方法 常规监测和跳批检验,直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊液的产品、或是可能与该类系统接触的产品、或是眼内使用的眼科产品均应评价
18、内毒素。建议从成品中抽取试验样品,从而使其包括所有可能影响或产生内毒素水平的因素 样品可包括灭菌前和灭菌后产品。灭菌后的样品能包含所有可能影响产品或内毒素试验的因素,如选择灭菌前的样品进行试验,对样本的可接受性应形成文件。所开展的试验程序宜能反映灭菌前、后的样品。,利用生物负载过程控制图,要定期对警戒线和措施线评审,YY 00332000无菌医疗器具生产管理规范,标准规定了无菌医疗器具及其零部件生产与质量管理的基本要求。无菌医疗器具初包装材料的生产也应符合本标准的规定。1.范围;2.引用标准;3.术语;4.质量体系;5.生产环境、设施及布局;6.设备与工装;7.采购与物料管理;8.文件;9.质
19、量管理;10.生产过程控制;11.卫生管理;12.产品销售和用户服务。,洁净室(区)环境要求及监测(参考),洁净区人员健康管理,对人员健康要求的文件规定。建立人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。防止患有传染性和感染性疾病的人员不从事直接接触产品工作的措施。,对工作服的要求,对人员着装的要求做出规定。与产品质量要求相适应洁净工作服和无菌工作服的管理规定洁净工作服和无菌服的材料要求质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质洁净工作服的形式有效地遮盖内衣、毛发。对于无菌工作服还能包盖脚部,并能阻留人体脱落物。不同洁净度级别洁净室(区)使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁
20、净环境中清洗、干燥和整理并区别使用。,洁净区人员清洁要求,制定洁净区工作人员卫生守则人员净化进入洁净室(区)人员的净化程序。洁净区的净化程序和净化设施达到人员净化的目的。洁净室(区)的工作人员按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩。考虑接触产品操作人员手的再次消毒。,工艺用水的要求,确定工艺用水的种类和用量。若产品的加工过程需要工艺用水时,须配备工艺用水的制备设备,并有防止污染的措施,用量较大时,通过管道输送到洁净区的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。常用的工艺用水有饮用水、纯化水、注射用水。,工艺用水的管理,工艺用水管理规定工艺用水的储罐和输送管道材料用不锈钢或其他无毒材料制成储罐和输送管
21、道清洗、消毒定期清洗、消毒并做好记录,文件和记录,质量管理体系形成文件,并且予以实施和保持;质量手册的要求、质量方针的要求、质量目标的要求。发布前评审和批准;文件的状态;外来文件。,动物源性医疗器械的风险管理,ISO/DIS 22442-1:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第1部分:风险分析与管理某些医疗器械可能含有来源于动物的材料。医疗器械中源于动物的材料范围和种类很广。这些材料可能是器械的主要部分、产品涂层或填充层或是制造中的加工助剂。通用标准ISO14971(YY/T0316)为制造商规定了一个利用已有信息,通过识别危害和估计器械的风险来研究一个医疗器械安全性的程序。ISO 22442
22、本部分为用非活性或使其成为非活性的动物组织或其衍生物制造的医疗器械的评价给出了附加要求和指南。ISO 22442的本部分只能与ISO14971一起使用,不是一个“独立的”标准,来源于动物的原、辅材料的管理,应按规定对病毒进行控制对动物组织原材料的质量控制涉及标准ISO/DIS 22442-1:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第1部分:风险分析与管理(注:在第三十七条已涉及)ISO/DIS 22442-2:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第2部分:索源、收集和处置ISO/DIS 22442-3:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第3部分:病毒和传播媒介的去除与灭活,ISO/DIS 22442
23、-2:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第2部分:索源、收集和处置,医疗器械中所用的组织一般是由生产厂取自于各种动物的来源。有些工厂还专门将源于动物的材料处理成最终产品,用于作为最终医疗器械生产厂的原材料。索源:应有在屠宰场符合兽医检验指标的论证记录、详情及来源的证书。收集:生产厂和源于动物材料的供应方之间应有一个技术协议,规定责任范围、材料的描述、附带文件、检验指标、程序和审核。生产厂应对收集以后的任何中间过程的安排形成文件,使其有序化,以避免交叉污染。处置:如果任何源于动物材料需要进一步解剖或整理,应尽可能运送到另一个离开屠宰或收集的区域进行。这一区域应有适当装备并保持相应的洁净水平和环境
24、保护。进行解剖和整理时应保持清洁以使交叉污染的风险为最小。,ISO/DIS 22442-3:医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第3部分:病毒和传染原的去除与灭活,使产品得到确认并经过精确灭活方法的控制并非是显示产品安全性要考虑的唯一因素。生产厂宜考虑实际中的各生产环节引入的污染以及病毒和传染原的去除和/或灭活。去除:降低病毒和传染原数量的过程。去除的目的是防止由病毒或传染原引起的传染或病原反应。灭活:降低病毒和/或传染原引起传染或病原反应的能力的过程。灭活的目的是防止病毒和/或传染原的传染或复制。,对初包装材料的要求,初包装材料的选择和/或确认。按YY/T 19633最终灭菌医疗器械的包装标准
25、进行选择和/或确认。初包装形式保证在包装、运输、贮存和使用时不会对无菌医疗器械造成污染。,GB/T 19633最终灭菌医疗器械的包装,规定了用于最终灭菌医疗器械包装的一次性材料和可再次使用的容器的要求(第6章)。概述了最终灭菌医疗器械制造者对包装过程开发和确认的主要要求(第7章)。成型和密封被认为是最关键的过程,但其他过程操作也对最终包装有影响。规定了评价无菌医疗器械包装性能的基本要求(第7章)其目的是为医疗器械设计者和制造者对包装在加工、运输和贮存过程中对器械部件保护的全性能的鉴定提供出试验和评价框架。,洁净区内设备的要求,结构型式与材料不应对洁净环境产生污染,有防止尘埃产生和扩散的措施。设
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