2023前列腺癌评论：遗传学、诊断、治疗选择和替代方法（完整版）.docx

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1、2023前列腺癌评论：遗传学诊断.治疗选择和替代方法（完整版）前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一，并显着导致全球男性死亡率上升。前列腺癌患者表现为局部或晚期疾病。在本综述中，我们旨在提供前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的突变以及治疗方案。前列腺癌诊断包括直肠指检、前列腺特异性抗原分析和前列腺活检。某些基因的突变与癌症的发生、进展和转移有关。局部前列腺癌的治疗包括主动监测、消融放疗和根治性前列腺切除术。复发或出现转移性前列腺癌的男性接受雄激素剥夺治疗（ADT）、挽救性放疗和化疗。目前，可用的治疗方案在用作联合治疗时更有效;然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然是无法治愈的。

2、一直在研究寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学，纳米技术和基因疗法来对抗前列腺癌，耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不良反应。在本文中，我们总结了与前列腺癌有关的基因，可用的治疗方案以及当前对替代治疗方案的研究。前列腺癌影响45-60岁的中年男性，是西方国家癌症相关死亡的最高原因口。许多患有前列腺癌的男性通过前列腺活检和分析、前列腺特异性抗原（PSA）检测、直肠指检、磁共振成像（MRl）或健康筛查进行诊断。与前列腺癌相关的风险因素包括家庭风险、种族、年龄、肥胖和其他环境因素。前列腺癌是一种基于流行病学和遗传学的异质性疾病。遗传学、环境影响和社会影响之间的相互作用导致特定种族前列腺癌存活率估

3、计值下降，从而导致不同国家前列腺癌流行病学的差异2。有文件证明遗传对前列腺癌有贡献。遗传性前列腺癌和前列腺癌的遗传易感性已经研究了多年。前列腺癌最易感的遗传风险因素之一是家族遗传。双胞胎研究和流行病学研究都证明了遗传性前列腺癌的作用o许多研究人员研究了遗传变异在雄激素生物合成和代谢中的可能作用，以及雄激素的作用4,5o基因组学研究已经确定了导致某些癌症发展的分子过程，例如染色体重排2。一般来说，基因突变是癌症的普遍原因。前列腺癌易感性的候选基因是参与雄激素途径和睾酮代谢的基因。前列腺上皮和前列腺癌细胞的发育依赖于雄激素受体信号通路和睾酮6。癌症生物标志物的鉴定和特定基因突变的靶向可用于前列腺癌

4、的靶向治疗。可用于靶向治疗的生物标志物包括DNA肿瘤生物标志物、DNA生物标志物和一般生物标志物7。前列腺癌可分为雄激素敏感或雄激素不敏感，这是睾酮刺激的指标和可能的治疗选择8。前列腺癌的治疗选择包括主动监测、化疗、放射治疗、激素治疗、手术和冷冻治疗。给予患者的治疗方案取决于肿瘤的性质、PSA水平、分级和分期以及可能的复发。例如，根治性前列腺切除术是一种切除前列腺和附近组织的手术选择，与放疗联合用于治疗低危前列腺癌9。对于已扩散到前列腺以外并再次发生的癌症，推荐使用雄激素剥夺疗法，也称为激素治疗1。每种治疗都与严重的副作用有关，例如毒性和白细胞和红细胞计数减少，这会导致疲劳，脱发，周围神经病变

5、，勃起失禁和功能障碍，转移，最后，对初始治疗产生耐药性。可用的治疗方案昂贵且具有严重的副作用。有必要发现新的具有成本效益的化疗药物，这些药物几乎没有副作用，并且疗效更高3。在本综述中，我们提供了前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的基因和突变，治疗选择和替代治疗选择。2.材料和方法为了进行当前的综述，我们的团队在2020年开始收集信息，并从不同的数据库中进行全面检索，即谷歌学术、Pubmed.Springer.爱思唯尔ScienceDirect和WebofScience,以检索2010年至2022年发表的研究，由于相关性，早在2000年发表的较早的研究就被纳入本文。所选文章仅

6、使用英文文本，并检索了以下关键字和标题：前列腺癌，前列腺癌遗传学，前列腺癌诊断和治疗，癌症统计，前列腺，前列腺癌治疗中的药用植物，传统医学，前列腺癌的替代疗法，前列腺癌中的纳米医学，下一代测序，前列腺癌中的生物活性化合物，和癌症中的药物再利用。剔除重复论文，筛选数据，剔除不相关作品，然后筛选全文文件。纳入标准包括涉及原始文章或综述论文的几个因素。排除标准包括信息不充分和不相关的文章以及无法获得全文文章的文章。2.1. 前列腺癌的流行病学前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一10。2018年，Globocan报告了约1,276,106例新的前列腺癌病例,导致全球约358,989人死亡,发达国家

7、的患病率更高。平均每年出现190,OOO例新发前列腺癌病例，全球每年约有80,OOO例死亡11。前列腺癌的全球发病率因地理区域和种族而异。黑人男性报告的前列腺癌发病率是世界上最高的12。美国黑人的发病率比美国白人男性高出约60%o在有前列腺癌意识且PSA检测是普遍筛查实践的发达国家,前列腺癌发病率最高口3。Globocan的psa检测报告显示fm年澳大拉西亚(6.100例/000,97)和美国(2.100例/000,2012)的发病率较高14。在全球范围内，由于人口呈指数级增长和1岁及以上的男性人口众多，预计到7年前列腺癌新发病例将增加到约499万例，死亡OOo.2030万例65。2.1.2.

8、 局部规模非洲国家对前列腺癌知之甚少。在非洲I,使用PSA测试或直肠指检进行前列腺癌筛查并不是一种成熟的做法。与北非相比，南部非洲男性前列腺癌发病率更高16。在南非，前列腺癌是全国男性中诊断最多的癌症之一。根据南非国家癌症登记处的记录，2007年前列腺癌的发病率为每29,4名男性100.000例。2012年，发病率增至67.9例/1OO,OOO例15。2.2. 前列腺癌的筛查和诊断前列腺癌在疾病的成熟阶段诊断和治疗失败是导致死亡率增加的主要因素。前列腺癌没有单一的特异性测试;然而，它通常通过直肠指检（DRE）进行诊断，其中戴手套的手指插入患者的直肠以评估前列腺的大小和任何异常。然而，PSA检测

9、仍然是前列腺癌筛查的基石17。PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白。它通常存在于精液中，但也可见于血流中18。在PSA测试期间，采集血液样本以测试PSA水平。然后，在4ng/mL的PSA截止点下分析血液样品。PSA水平高于4ngmL提示患者需要进一步检测19。PSA水平在4ng/mL和10ng/mL之间的患者患前列腺癌的几率约为四分之一。如果PSA大于IOngmL,则患前列腺癌的可能性超过50%20.PSA是前歹I腺特异性的，而不是前列腺癌特异性的;因此，前列腺特异性抗原水平可以表明良性病变，例如良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎，而不是前列腺癌，并且据报道没有前列腺癌的男性PSA水平升高

10、。通常行前列腺组织活检以确认癌症的存在21。活检是一种医疗程序，其中使用细空心针从前列腺收集小组织样本，以便在显微镜下观察。活检可通过肛门和阴囊之间的皮肤或直肠壁进行（称为经直肠活检）22。在活检过程中，前列腺通常与磁共振成像（MRI）和经直肠超声（TRUS）等设备一起定位。MRI扫描仪使用强磁场和无线电波创建身体组织的详细图像23。MRI阳性结果可用于在活检期间特异性靶向前列腺异常区域24。如果DRExPSA检测和MRI结果为阴性，则多参数MRI也可以是无需活检的分诊检查。TRUS是沉积在患者直肠中的小探针。探头发出的声波穿过前列腺并产生回波。然后，探头识别并读取回波，计算机系统将它们转换为

11、器官的黑白图像25。活检分析是前列腺癌诊断最可靠的方法之一。活检的组织样本在实验室中使用显微镜进行研究和分析。还可以分析细胞以确定癌症扩散的速度。活检结果通常报告如下：前列腺癌阴性，活检样本中未检测到癌细胞。前列腺癌阳性，活检样本中检测到癌细胞。存在可疑的异常细胞，但可能不是癌细胞26。然而，人工智能（AI）和机器学习算法最近取得了进展，导致了前列腺癌的新分类。近年来，新型分子标志物的出现，以及多参数磁共振成像（mpMRI）和前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA-PET）扫描等先进成像技术的引入,已将前列腺癌筛查、诊断和治疗的范式转变为更加个性化的方法27.根据最新指南，任何有前列腺

12、癌风险的男性在进行前列腺活检前均应进行前列腺MRI检查28o这有助于最大限度地减少并发症，如下尿路症状、血尿和暂时性勃起功能障碍。此外，获得的活检核心数量与直肠出血、血精症、出血问题和急性尿潴留等并发症的风险较高有关29。因此，影像组学可以帮助前列腺体积的选择和分割;前列腺癌（PCa）筛查、检测和分类;以及风险分层、治疗和预后（表1）.表1与实际前列腺癌危险分层管理相比，放射基因组学的利弊30。放射基因优势局限性组学可以提供比基因检测更便宜的精确成缺乏前瞻性研究像指标。人工智能和深度学习用于生产用于临用于定义和勾勒感兴趣床实践翻译的计算机辅助工具，采用区域的图像采集需要专包含基因组和成像信息的

13、大型公共数业的放射科医生据库。计算机设计的自动和半自动软件用于消除缺点（缺乏标准化，成像和报告用于正确手动描述的大协议，这些协议在机构之间差异很量时间大）。影像组学/放射基因组学生物标志物读取和分割感兴趣的区可用于定制治疗方案并预测风险和结域具有很大的观察者间果。变异性放射基因优势局限性组学需要活检来深入了解肿瘤基因组，这不同的采集技术、扫描仪是一种侵入性技术，可能会增加患者和放射学研究，以及由于的发病率。肿瘤遗传变化可以使用放缺乏标准化而缺乏可重射基因组学来预测。复性和再现性由于患者特征和成像技全肿瘤数据可通过基于影像组学的方术的差异，将全基因组测法获得，该方法可以提供预测和预后序数据与成像

14、数据相匹崔皂0配是有问题的2.3. 前列腺癌和遗传学基因遗传近亲家族血统是前列腺癌的主要危险因素。与没有前列腺癌家族史的男性相比，有近亲诊断患有前列腺癌的男性发生癌症的风险为50%26o连续几代确诊前列腺癌的一级亲属通常患有早发性前列腺癌31。流行病学研究表明前列腺癌易感基因具有遗传性。对病例对照、双胞胎和家庭研究的分析得出结论，前列腺癌风险可能是遗传因素的结果。研究表明，遗传性前列腺癌存在特异性基因突变，并报道了具有这些突变的患者患该疾病的风险增加4。在遗传的遗传评估中，科学家对被诊断患有前列腺癌的男性以及患癌症的高风险男性使用多基因测序。这些男性中约有5.5%在DNA修复基因(如ATM,B

15、RCA1和BRCA2基因)中具有可检测到的突变。非洲男性有某些基因突变，使他们易患前列腺癌;因此，种族和环境条件(如迁徙和食物饮食)被认为是促成因素21。癌症的发生是由于点突变、SNPs和体细胞拷贝数改变等突变引起的DNA序列变化31。突变可通过关闭肿瘤抑制基因和打开癌基因导致前列腺细胞癌变32。这通常会导致不受控制的细胞分裂。基因突变可以代代相传，也可以由个体获得。获得性突变通常发生在细胞核中的DNA复制过程中33。用作前列腺癌生物标志物的常见基因是BRCASSzHOXSSzATMSSzRNaseL(HPC1Jq22)zMSR1(8p)和ELAC2/HPC2(17p11)o表2显示了用作前列

16、腺癌生物标志物的大多数基因。表2前列腺癌基因用作该疾病的生物标志物。诊断/预基因基因描述后或预测BRCA65携带者1岁时患前列腺癌的风险为8.4-5.1倍，诊断BRCABRCA2基因携带者为5.8-6.2倍31,34。BRCASS预测基因突变抑制DNA修复，导致前列腺癌35。3诊断/预基因基因描述后或预测6核糖核酸酶L（RNaseL）基因突变与前列腺癌有关3预测核糖核7o发现的突变可以使RNaSeL基因失活，使前列腺4酸癌不敏感38。RNaseL是一种内切核糖核酸酶,在干0扰素作用途径中发挥作用，防止病毒感染35,39oHOXB13可降低前列腺癌生长和激素介导的雄激素受预测霍克斯体活性41,4

17、2o（rs339331）多态性增加了HOXB14B133与转录增强子的结合，导致上调。大多数HOXB134突变与侵袭性和早发性前列腺癌的风险相关43。自动取ATM蛋白控制细胞分裂和生长。它还导致某些身体系预后款机基统的发育，并帮助细胞识别受损的DNAo种系ATM突4因变与早期转移和较低的前列腺癌存活率有关45,46o7HPC2HPC2（遗传性前列腺癌基因2）和ELAC2（elaC同系预测或ELA物2）是遗传性前列腺癌的候选基因。与HPC1一样，4C2基与前列腺癌相关的突变是错义突变48。0因MSR1MSR1（巨噬细胞清除受体1）位于遗传性HPC位点的预测诊断/预基因基因描述后或预测基因8p22

18、-23,与该基因相关的突变与前列腺癌有关49,540o0ANXA7是一种前列腺癌预后因子，与肿瘤进展呈双峰预后安克萨相关性51,52。对前列腺肿瘤微阵列中ANX7蛋白的57分析显示，与原发性W瘤相比，激素难治性前列腺癌复1发和转移中ANX7表达的降低率更高53。AT基序结合因子1(ATBF1)-A由于其在细胞抑制和高突变率方面的功能而成为前列腺癌肿瘤抑制的候选预测(ATBF者。ATBF1-AmRNA水平的降低与不良诊断有关。AT41)-BF1抑制细胞增殖;因此,ATBF1的缺失导致细胞生长1不受控制54,55oCDKNlB的主要功能是细胞周期把关。研究表明，CD预后CDKNKNlB基因是前列腺

19、癌中重要的肿瘤抑制基因。CDKN51BIB基因(12p13)的位置与不同人群对前列腺癌的易8感性之间存在相关性56,57o(KLF6)克虏伯样因子6(KLF6)是一种肿瘤抑制基因和锌指转预测基因录因子。在Narla等人2008年的一项研究中，6%的6诊断/预基因基因描述后或预测前列腺肿瘤中KLF77基因中的一个等位基因被删除，0正常的KLF6基因上调p21(WAF1/CIP1)并减少细胞增殖。KLF6-SV1突变过表达转移加速59,60oMYC原癌基因BHLH转录因子编码转录因子，促进前列腺癌的肿瘤发生。研究表明，前列腺癌肿瘤病灶显示预测菌素基“MYC和蛋白质的过表达，这与癌症的严重程度有关。

20、6因MYC突变引起的TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌3的侵袭性有关，见于60%的患者61,62,63。NK3同源盒1(Nk3.1)基因表达通常在人类和小鼠诊断NK3模型中前列腺癌的发生和生长过程中丢失。研究发现，621Nkx3.1表达的缺失在转录阶段通过11kb区进行干预464,65o对氧磷酶I(PONl)是一种蛋白质编码基因。该基因可减少氧化应激，从而导致癌症发展66。SteVenS等预后PON1人2008年的一项研究调查了SNP(Q192R和L55M)6与前列腺癌之间的关系。结果显示，在Q192R和L556MSNP中发现变异等位基因的存在与侵袭性前列腺癌诊断/预基因基因描述后或预测

21、风险增加有关67。磷酸酶和张力素同系物PTEN缺失常见于雄激素依赖性前列腺癌68,69oPTEN基因的功能丧失与不规则的细胞增殖有关。研究表明，PTEN基因突变在前列腺癌预后PTEN变中起作用70。PTEN基因在前列腺细胞系LNCaP、70PC3和DU145以及前列腺癌异种移植物中发生突变7Ho线粒体DNA有16,569个碱基，编码37个基因。已甲基脱预后发现线粒体DNA基因突变可导致前列腺癌72。一项氧核糖7关于mtDNA基因的研究发现,约12%的患者COI发核酸3生突变73。大鼠肉瘤病毒（RAS）是由N-RASH-RAS和K-RAS组成的基因家族的一部分，这些基因在细胞信号传导中诊断拉斯很

22、重要。家族基因的密码子12、13或61处发生的点75突变允许原癌基因翻译成RAS癌基因74。生物标志物显示出用于诊断程序、分期、评估疾病的侵袭性和评估治疗过程的优势。通过分析技术取得了多项进展，包括指导诊断和精准医学的新型生物标志物。现代生物标志物，如PHI、TMPRSS2-ERG融合基因、4K检测和PCA3,已被证明可提高PSA的特异性和敏感性，从而避免患者进行活检并减少过度诊断76。表3下面显示了不同的诊断生物标志物及其不同的测试和类别。表3其他诊断性生物标志物分为血清、尿液和组织生物标志物，用于前列腺癌77。生物标志物测试类别PSA计数4ng/mL的特异性为基于血清的生物前列腺特异性94

23、%,但在PCa检测中的灵敏度标志物抗原仅为20%;只有四分之一的PSA升标准前列腺癌筛高的男性会被诊断为PCao查方法基于血清的生物4K测试包括PCa诊断算法,其中包标志物括血浆中的四种激肽释放酶。该分析4K评分激肽包括4K面板=总PSA(tPSAX在既往未筛查的释放酶标记物游离PSA(fPSA)、完整PSAPSA升高男性中检测高级别和人激肽释放酶2(hK2)oPCAPHI结果=(一2)(proPSA/fP基于血清的生物前列腺健康指SA)XtPSA)。首先，开发了标志物数PHI测试来预测PCa的概率。使用检测任何PCa临界值为25的PHI可以避免PHI测试还可生物标志物测试类别40%的活检。以

24、在主动监测期间检查PCa进展的可能性基于尿液的生物SeIectMDx测试分析在DRE期间标志物SeIectMDx前列腺中风后获得的尿液样本。评估mpMRI结果表HOXC6、KLKHOXC6和DLX1基因的存在以明,SeIectMDx3、DLX1mR评估活检期间任何PCa的风险,以评分是PCa检测NA和PSAd及高级别PCa的风险。中一种很有前途的工具TMPRSS2-ERG水平与去势抗性PC基于尿液的TMPRSS2-ERa有关。融合跨膜丝氨酸蛋白酶2TMPRSS2-ERGGFusion(TMPRSS2)和ERG基因可在低灵敏度50%的PCa患者中检测到。就预测价值和特异性而言，基于前列腺癌基因3

25、(PCA3或DD3)是PCA3前列腺一种特定的非编码mRNA在超过9尿液的生物标志癌抗原35%的原发性前列腺肿瘤中过表达。物PCA3评分优于PSA的敏感性生物标志物测试类别较低确认GSTP1、APC和RASS在初始活检阴性后筛查有HGPCa基于组织的生物F1基因、PSA风险的患者。经临床验证，可通过标志物的MDX高甲PCa阴性活检检测组织中的PCao前列腺活检组织基化图1描述了前列腺癌的发展阶段78。NormalepitheliumProstaticAintraepithelialneoplasia (PIN)Adeno- carcinoma (latent)InitiationProgres

26、sionTreatmentInflammationOxidativt/DNAdamage Tebmere shotttningCastrationrtan(frKt-OCtivationofdevelopmentalSenescence.t._EMTtignahngpathwaysNKX3.1down-regulationERK/MAPKactivationEZH2OverexpretsionMYCOverexpressionPTENinactivationTMPfiSS2RGhio图1描述前列腺癌发展的示意图。癌症发作和进展的阶段由分子过程、基因和信号通路指示，这些在癌症的不同阶段很重要。前

27、列腺癌的第一个迹象是由于无法控制的细胞分裂而导致的前列腺炎症。这种无法控制的细胞分裂是由DNA受损引起的突变引起的。在染色体水平上，前列腺癌的起始始于染色体末端端粒酶的缩短。前列腺炎症引起的氧化应激可缩短前列腺端粒78。对Nkx3.1同源盒基因的研究表明，该基因对小鼠前列腺癌起始阶段的影响。没有肿瘤抑制基因仅在前列腺癌的发生或进展中发挥作用。然而，几个基因如MYCrPTEN,NKX3.1.和TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌的发生有关。TMPRSS2-ERG基因融合负责前列腺癌的主要分子亚型。基因融合激活ERG致癌途径，这有助于疾病的发展。前列腺癌的转移通过参与细胞分裂的途径的再激活而保

28、守，这导致不受控制的细胞分裂和细胞增殖，导致癌症转移79o基因表达分析结果表明，EZH2mRNA和转移性前列腺癌中存在的蛋白质过表达。由于EZH2涉及细胞凋亡和增殖的功能,EZH2是前列腺癌的新靶点80。2.4. 前列腺癌的精准医学精准医学是一个新兴领域，对于一些患有晚期癌症的男性来说，它代表了一种替代方法，可以找到前列腺癌的基因特异性治疗方法。它使用遗传学和环境生物标志物来确定诊断、患者的预后治疗选择和准确剂量。精准医学使用基因组测序对疾病进行分类，以识别肿瘤患者，这些患者表现出可操作的靶点，并促进更明智和准确的治疗决策81。前列腺癌相关基因BRCA1和BRCA2的突变使患有mCRPC的男性

29、适合使用鲁卡帕尼或奥拉帕尼以及其他对奥拉帕尼治疗反应良好的前列腺癌基因进行治疗，包括ATM、CDK12xCHECK2sCHECK1sPALB2、PP2R2A和RAD54L82.在一项针对1302名患者和67名BRCA突变携带者的研究中，研究了BRCA突变对治疗结果的影响。结果显示，与没有BRCA基因突变的患者相比，接受前列腺切除术或放疗的患者发生转移，生存期较短。这项研究还发现，BRCA1基因比BRCA12基因常见2%,后者只有2%的常见。在2019年进行的一项最新研究中，在一名接受放疗和ADT治疗前列腺癌的中国患者中发现了BRCA基因（c.4211CG）的突变。该研究表明，具有这种特定突变的

30、前列腺癌患者对ADT和放疗敏感，使治疗更有效83。难以治疗或设计有效CRPC的突变包括F876L突变,其改变AR中的结合配体口袋。同样，W741L/C突变刺激特定的AR结合,能够将AR移动到其活性构象中。这些突变为设计有效的CRPC治疗带来了障碍84。2.5. 前列腺癌的治疗和管理已将初始PSA水平、临床TNM分期和格里森评分等预后因素与其他因素（如基线尿功能、合并症和年龄）一起考虑为前列腺癌的治疗选择85。前列腺癌诊断和治疗的进步增强了临床医生根据风险对患者进行分类并根据癌症预后和患者偏好提出治疗方案的能力86。监测、前列腺切除术和放疗被认为是MII期前列腺癌患者的标准治疗方法。通过手术或药

31、物去势进行雄激素消融术可为所有IV期和高风险III期患者带来持久缓解。在这种情况下，第一代抗雄激素如氟他胺和比卡鲁胺可以提供帮助。然而，在IV.期，去势抵抗（以雄激素受体基因组突变为特征）总是发生，预后较差87。表4下面总结了前列腺癌的治疗方案及其不良反应。表4常见的前列腺癌治疗选择和潜在的不良反应88。治疗方案疾病进展潜在的不良反应主动监测本地化疾病不确定性根治性前列腺切本地化勃起功能障碍除术尿失禁尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直局限性和晚期肠炎外照射疾病勃起功能障碍尿失禁尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直肠炎近距离放射治疗本地化勃起功能障碍尿失禁勃起功能障碍冷冻本地化尿失禁和尿潴留直肠疼痛和瘦管

32、疲劳潮热和耀斑效应激素治疗高深高脂血症胰岛素抵抗心血管疾病治疗方案疾病进展潜在的不良反应贫血骨质疏松症勃起功能障碍认知缺陷骨髓抑制超敏反应化学疗法高深胃肠道不适周围神经病变2.5.1.主动监测主动监测是一种结构化项目，将监测和预期干预作为前列腺癌管理的主要技术89。对于低风险癌症或预期寿命短的患者，主动监测被认为是最佳选择。主动监测标准的建议通常基于以下因素：疾病特征、健康状况、预期寿命、副作用和患者偏好90。PSA水平、临床进展或组织学进展可作为前列腺癌触发点91。主动监测的优点是保留勃起功能，降低治疗成本，避免对非活动性癌症进行不必要的治疗，以及维持生活质量和正常活动。其缺点包括治疗前发生

33、癌症转移的可能性、错失治疗机会、需要对较大且侵袭性癌症有副作用的复杂治疗、主要在手术后保持效力的机会降低、患者焦虑增加的机会以及频繁的体检92。2.5.2.根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术是通过开放和/或腹腔镜手术在医学上切除前列腺的程序93o该手术需要在腹部或通过会阴做小切口。挽救性根治性前列腺切除术通常推荐给接受外照射放疗、近距离放射治疗或冷冻治疗后无转移的局部复发患者。然而，这可能导致发病率增加。年龄小于70岁的器官局限性前列腺癌患者，预期寿命超过10年，几乎没有合并症，最适合根治性前列腺切除术。然而，有一些与它的使用相关的并发症。这些并发症包括尿失禁和尿道括约肌和勃起神经手术损伤引

34、起的勃起功能障碍94。2.5.3. 冷冻疗法这种方法涉及在超声引导下使用手术将冷冻剂插入前列腺。它涉及将前列腺冷冻至-IOOoC至-200。C的温度约10分钟。然而，也有报道称使用这种方法会导致并发症，包括尿失禁和尿潴留、勃起功能障碍、瘦管和直肠疼痛95。2.5.4. 放射治疗被认为是使用高辐射杀死前列腺癌细胞的最有效疗法之一。辐射通过各种技术发送到癌细胞，例如近距离放射治疗（使用放置在体内的种子）和外部光束（能量通过皮肤投射）到癌变部位。放射治疗旨在特异性地将高能射线或颗粒剂量直接转移到前列腺，而不会影响正常组织。这些剂量基于前列腺癌的水平。对于不适合外科手术的患者，这种治疗被认为是可接受的

35、治疗方法96。放射治疗的各种技术将在下文讨论。近距离放射治疗近距离放射治疗包括在经直肠超声的引导下，借助种子、注射剂或导线将放射源直接植入前列腺。这通常涉及两种技术：低剂量和高剂量率。低剂量率是指将种子永久植入前列腺组织中，逐渐失去放射性97,后者是指向前列腺组织提供一定剂量的辐射，具有泄漏到其他周围器官的显着风险。与近距离放射治疗相关的优点是它可以在一天或更短的时间内完成。既往未行经尿道前列腺切除术（TURP）的患者尿失禁风险最小。勃起功能也不受影响。其缺点通常是需要全身麻醉、急性尿潴留风险和持续性排尿刺激症状98o外照射、放射治疗外照射放射治疗（EBRT）是一种常用的治疗技术，涉及发射专门

36、针对前列腺组织的强X射线束。它辐射更高的前列腺辐射剂量，对周围组织的排放更少。放疗与ADT联合使用时被认为是一种有效的中危和高风险前列腺癌治疗方法80。它是减弱癌细胞转移的合适疗法。这种技术比手术治疗更有利。它可以治疗癌症的早期阶段，并且与出血、心肌梗塞、肺栓塞、尿失禁和勃起功能障碍等风险较低有关。它还可以缓解骨和关节疼痛等症状93。放疗的副作用包括尿急和尿频、勃起功能障碍、排尿困难、腹泻和直肠炎97。2.5.5. 镭-223疗法二氯化镭（Xofigo）技术利用一种用于治疗转移性前列腺癌患者的物质,该物质对激素治疗具有抗药性。它模仿钙的能力使二氯化镭-223被骨组织中的癌细胞选择性吸收。据报道

37、，该技术对转移性前列腺癌患者的生存和恢复有相当大的影响，导致骨折和疼痛的延迟发作223。2.5.6.激素治疗激素治疗也称为雄激素剥夺疗法（ADT）。该技术应用于晚期和/或转移性前列腺癌的治疗。它的治疗机制是基于睾酮产生和其他雄性激素的阻断，防止它们为前列腺癌细胞提供燃料。因此，男性激素水平显著降低是抑制雄激素对雄激素受体作用的原因99。这通常通过双侧睾丸切除术或通过给予黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或拮抗剂进行药物去势来实现。LHRH类似物主要通过刺激垂体受体来升高促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）,从而使药物能够下调垂体受体，同时降低LH和FSH水平，从而抑制睾酮的产生。亮丙瑞

38、林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨酸是常见的LHRH激动剂。拮抗剂通过阻断垂体受体引起作用，从而立即抑制睾酮合成100。然而，ADT与急性和远期副作用有关，例如高脂血症、疲乏、潮热、耀斑效应、骨质疏松症、胰岛素抵抗、心血管疾病、贫血和性功能障碍101。氟他胺是一种非苗体类和纯抗雄激素药物，缺乏激素激动剂活性。氟他胺是雄激素依赖性辅助生殖器的抗雄激素药物。其生物活性基于2-羟基氟酰胺。用氟他胺和（LHRH）激动剂治疗前列腺癌已经产生了有希望的结果。氟他胺的体内研究显示，腹侧前列腺和雄激素依赖性精囊存在一定的拮抗剂102,103。已知氟他胺会导致肝功能障碍;然而，一项关于AAT联合氟他胺的研究表明，在治

39、疗期间定期进行肝功能检查时，氟他胺可能成功104。使用氟他胺作为二线激素治疗的最大雄激素阻断可以产生前列腺特异性抗原应答，而无副作用，因此对于无骨转移或一线治疗后癌症进展超过105年的HRPC患者，这是一种可能的治疗选择醋酸氯地孕酮（CMA）是一种口服苗体抗雄激素药物。氯地酮已被证明具有抗癌活性。与日本用于最大雄激素阻断（MAB）治疗的黄体酮以及前列腺癌的单药治疗相似106o为了确定抗雄激素醋酸氯地孕酮治疗A期前列腺癌的成功，对111名接受醋酸氯地孕酮的患者进行了研究。在非治疗接受组中，A1期和A2期患者抗雄激素治疗相关的进展率较低，因此得出结论，醋酸氯地孕酮抗雄激素治疗可抑制进展107氯地孕

40、酮也用于治疗良性前列腺增生，在良性前列腺增生中，氯地孕酮可降低睾酮水平、前列腺特异性抗原(PSA)水平和前列腺体积，减缓前列腺癌的进展。2.5.7.阿比特龙阿比特龙是针对肾上腺和肿瘤雄激素产生的第二代疗法。它与CYP17A的羟化酶和裂解酶活性的不可逆抑制、AR途径和3-羟基类固醇脱氢酶活性有关，用于治疗已转移到身体其他部位的前列腺癌109o阿比特龙也被证明是其他微粒体药物代谢酶的有效抑制剂，包括CYPIA2和CYP2D6109.阿比特龙的临床数据表明效果显著，但有报道称反应不同，PSA水平随之升高。阿比特龙与上游盐皮质激素CYP17A升高相关伴有水肿、高血压、乏力和低钾血症等副作用110。免疫

41、疗法或生物疗法基于刺激或抑制免疫系统。该治疗使用旨在与患者免疫系统合作对抗癌细胞的疫苗。Sipuleucel-T(Provenge)是其中一种疫苗，专为对激素治疗产生耐药性的晚期和转移性前列腺癌细胞而设计。它是通过收集白细胞并用前列腺酸性磷酸酶激活它们从免疫细胞发展而来的109。然后，这与一种蛋白质有关，该蛋白质可以在注入血液之前触发免疫系统99。Sipuleucel-T(Provenge,Dendreon)是一种基于自体树突状细胞的免疫疗法，用于通过协助患者的免疫系统抵抗癌细胞来治疗无症状患者。它在一个月内以三剂静脉内给药。与其他化学疗法相比，其较小的副作用使其更有利。其副作用包括发热、恶心

42、、寒战和肌肉酸痛111。2.5.8.化疗化疗使用抗癌药物杀死或抑制癌细胞的生长。经过数十年的学习和理解遗传学，诊断和治疗，前列腺癌的治疗取得了进展。前列腺癌最常用的化疗药物是多西他赛112o多西紫杉醇多西紫杉醇被认为是去势抵抗性前列腺癌细胞的一线标准疗法。它是一种抗微管剂，附着在B-微管蛋白上以抑制微管解聚，从而抑制有丝分裂细胞分裂并启动细胞凋亡113。CYP3A是激活多西紫杉醇的主要要求。多西紫杉醇耐药的发生与复发有关。多西紫杉醇耐药归因于编码P-糖蛋白的MDR(MDR)1基因上调增加114。卡巴他赛卡巴他赛是一种新型抗肿瘤半合成物，来源于各种红豆杉树(红豆杉)的针叶。它通常以Jevtana

43、的名义出售。卡巴他赛是第二代药物,旨在抑制多西他赛耐药99。由于其额外的甲基，它对糖蛋白的亲和力较低。它在肝组织中被CYP3A4/5和CYP2C8（10-20%）代谢。低血压、支气管痉挛、肾衰竭、神经毒性疲劳、脱发和全身皮疹/红斑是与其使用相关的常见副作用。也有报道称，卡巴他赛治疗导致电解质失衡和脱水导致腹泻死亡口14。恩杂鲁胺恩杂鲁胺是第二代AR抑制剂，于2012年被公认为前列腺癌的化疗药物之一。该药侧重于雄激素途径，具有以下功能：（1）竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合，（2）抑制核易位和辅因子的募集，以及（3）抑制活化雄激素受体的关联。恩杂鲁胺靶向雄激素，如睾酮和二氢睾酮。其治疗机制包括

44、：雄激素与雄激素受体结合的竞争性抑制；抑制核易位和辅助因子募集；抑制DNA与活化的雄激素受体的结合。恩杂鲁胺的副作用包括乏力、虚弱、腹泻和呕吐。2.6. 联合治疗联合治疗已被证明是前列腺癌治疗的有效策略。联合疗法是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌和其他形式的前列腺癌的策略。迄今为止，尚无治疗CRPC的药物，目前批准的单独使用或联合治疗的治疗方案有助于将患者寿命延长数月116o目前用于治疗前列腺癌的治疗方案不能治愈，疾病在一段时间内发展为去势抵抗表型。与目前使用的前列腺癌治疗方案的联合疗法可以成功地延长患者的寿命并抑制肿瘤。在可用于转移性前列腺癌的所有可用治疗策略中，与其他前列腺癌治疗策略相比，雄

45、激素剥夺疗法（ADT）具有更多潜在的联合治疗，并且已批准和目前正在进行的ADT治疗临床试验包括ADT联合放射治疗,其通常治疗高风险患者以延迟或防止疾病进展为CRPC;（二）ADT和化疗，一些临床研究表明可提高患者的生存率，但会导致不良副作用，有时甚至死亡;以及（iii）免疫治疗和ADT,据报道可使患者生存期提高8.5个月117o正在进行临床试验,以分析ADT和PSA靶向痘病毒疫苗Prostvac-IF的生存效果;放疗与adt免疫治疗相结合;ADT下的化疗与免疫治疗联合;以及ADT下多西他赛的组合118o有许多已完成和正在进行的前列腺癌联合治疗的临床研究/试验。一些临床试验列在表5和表6.表5前列腺癌的联合治疗一已完成的临床试验116o原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验Sipuleucel-T多西他赛辐射沙利度胺和贝伐珠单抗辐射贝伐珠单抗ADT多西紫多西紫杉醇辐射多西他ISRCTNOl534787杉醇ADT赛原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验NCT00091364多西紫杉醇多西NCT00002633/ISRC紫杉醇TN24991896ADT伊匹木单抗辐射NCT00110214ADTGETUG-AFu15(NADTCT00104715)NCT008