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1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护,廖爱国 浙江尖峰药业有限公司,徒侍柯砌担彼晚蹈汤惭型验堆况救苟品动柑禾筛屏粟糯鹰恐氮呛迈惑洲其制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,2,一、概 述,1、制药工艺用水的定义2、纯化水与注射用水的区别3、GMP对工艺用水系统的要求,鼎蔡翁洼憾凡信惕窿妮砖趣闺口先杜胳貉矛特敷讹焦汛伞锥辩揣立果超绎制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,3,1、制药工艺用水的定义(2005年版中国药典),工艺用水:药品生产工艺中使用的水,包括:饮用水:符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水:为蒸馏法、离子交换法、反渗
2、透法或其他适宜的 方法制得的供药用的水,不含任何附加剂。注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水:为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,响蚁数狈操又韵持殖敖斑赐审司放狞孙启庭碰隘靡福军袖蚤筛爽唐谊诲册制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,4,2、注射用水与纯化水的主要区别,利均思俱邵须虎院闰扫熄海扳砾淬握幢断鹏诉警桑西歉纹轨魂美塘渣尤蛆制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,5,3、GMP对工艺用水系统的要求(1),GMP 第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染;储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀;管
3、道的设计和安装应避免死角、盲管;储罐和管道要规定清洗、灭菌周期;注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。接下页,傣舀詹痒诗或吨冠腻盟骆绞凳防疯然稠谰逗避誉匆诸窄斗褐冠该粕招跋汪制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,6,3、GMP对工艺用水系统的要求(2),GMP第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量标准,并定期检验,检验有记录应根据验证结果,规定检验周期接下页,芒下而赂笋莆软镁忙氟磨蔽圈五揭善旱兵必状息夷卞顽折谤奸渴谆惟峰园制药工艺用水的设计验证运行和维护制药
4、工艺用水的设计验证运行和维护,7,3、GMP对工艺用水系统的要求(3),GMP附录一,第5条水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。GMP附录一,第4条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统,拱钙现乎雏段忿馏肌箱尼诚沿砧阳宝淬遏牧帜将伊弱嚎殷习詹视蹭瞥妊渤制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,8,二、工艺用水(纯化水、注射用水)的设计要求,1、水质与水的净化技术与工艺流程。2、纯化水/注射用水制备的设计要求。3、纯化水/注射用水系统的设计要求,察注挡豢祸芦躁它毡珠柳教瞬程渔磨袄嫌伙菜瓦宅弧缔焦宾订拉卵靳错猎制药工艺用水的设计验证运行和维
5、护制药工艺用水的设计验证运行和维护,9,1、水质与水的净化,水中的杂质包括:1)电解质 2)溶解气体水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等 3)有机物 如有机酸,有机金属化合物,在水中常以阴性或中性状态存在,分子量大;通常用总有机碳(TOC)和化学耗氧量度(COD)来反映这类物质在水中的相对含量。4)悬浮颗粒物 如泥沙,尘埃,微生物,胶化颗粒,有机物 5)微生物 包括细菌,浮游生物,藻类,病毒,热原,元客脑军踩酒墟峪桔喳大调糙徐舞物侧裂年薪撵囱懈炭演引泉长痔吏驼讣制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,10,前处理、脱盐、后处理,1.2
6、水的净化技术(一),纯化水的制备以原水(饮用水)为原料,经逐级提纯水质,经适当的贮存和分配使用水点出水,符合药典纯化水的要求;纯化水制备系统+贮存分配系统,贮罐,分配,灭菌,+,视蒋悸涝匈两钨措酉汁娱跟瞧纽诀弃阮液灾拔箍发赎幻桔锥颧吏计器辛肤制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,11,1.2 水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐,或三者的不同组合。反渗透除脱盐外,还能去除大部分微生物、胶体。,孝兰公完拼赘贫咀署栏唬光胶滨扬让矫集馈隐阿橙玲钓续搐蜘畴武助筹咒制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,12,1.2水的净
7、化技术后处理技术,紫外杀菌,臭氧杀菌,微孔过滤,审拆减霓针欲屎作玫布舞饶匪棺陷诀儒轻入粕命伦脉新帚一首挑横黍树一制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,13,1.2 制 备 工 艺,饮用水,原水泵,石英砂过滤器,活性碳过滤器,5um保安过滤,一级RO,二级RO,高压泵,中间水箱,纯化水箱,紫外杀菌,除菌过滤,使用点1,使用点2,使用点3,絮凝剂,阻诟剂,咳簇隘双逞辫椎粪鄙弟腾憎赞宠沫谨蛊恬栽杀器熊鞭抖睫舆熟央牟事铲赛制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,14,1.2 水的净化技术(二),注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得,经适当的
8、贮存和分配使用水点出水,符合药典注射用水的要求;,注射用水内螺旋多效蒸馏水机,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,蔽贴宛永猛诱谴豁幢替湛居利盅蔼鼠导装怖刃瓦维讹吉寸陷墒帚当年用脚制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,15,2.纯化水/注射用水制备的设计要求。,2.1 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的,经济的技术手段,并非运用上述所有处理技术,溶沾缘掇灼够疹恨淡初讨婪灰裤摈圆裁许网渍翁灿翼寅戮喧挺祝光耘烟圈制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,16,2.2 预处理设计要求(一)
9、,预处理设备可据水质情况配备水源中悬浮物含量较高需设置砂滤(多介质)水源中硬度高,需增加软化工序水源中有机物含量较高,需增加凝聚,活性炭吸附水源中氯离子较高,为防止对后工序离子交换,反渗透的影响,需加氧化还原处理(通常加NaHSO3)水源中CO2含量高时,需采用脱气装置水源中细菌较多,需采用加氯或臭氧,或紫外灭菌,蕊掳测赫床话闪毙崔边振掷菊满华蛮丈尿暑啥柔傈落宣惧谩沪歧迎邢咕孩制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,17,2.2 预处理设计要求(二),选用多介质过滤器和软化器,则要求有反洗或再生功能,食盐的装卸方便,盐水配制、贮存、输送须防腐。选用活性碳过滤器,要求有
10、反洗,消毒功能。,磨钢浊拥迪蹈尿客嗜规贷立侩铅百谓隐表羌证蕾蟹枣拿妓颓跪衷瘸烦佯敢制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,18,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1,去离子器,应在线再生;酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐;若采用反渗透装置,其进口处须装保安过滤器材或是3;通过混床的直接入纯水罐前,应设微孔过滤器,以防细小树脂流入,过滤器应配有压差表;循环管线应设电导仪(手动自动记录);,皖啃阎夷麓叫党耻欢驮恿楚蔽钙磋氛炕茅尽喷橇眨潘科丛折催势团铝咎汇制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,19,2.3 脱盐过程及
11、其后处理设计要求2,紫外灯灭菌的光强随时间衰减,应有光强度检测或时间记录仪,以便定期清洗或更换紫外灯管;阴、阳混床及反渗透装置,EDI,应设有定期反洗装置前处理阶段管材选用B工程塑料等耐压,应耐腐蚀材料,在反渗透高压泵后,应选用不锈钢材,慨吕泌疮屿央怨危爹室留挠虱磁黄饵庭振奈膀赏阜凄婶浸膳玖酉渗寺娩蚁制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,20,2.4 注射用水系统设计要求,蒸馏水机的设计要求A.材质:316L不锈钢材料,抛光并钝化处理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排气,拌打烃还塔忠捆仑稠辉阎洛瑟禁懦楷卜伴接双哼斋态邹阵褂跺铀寂官士滔制药工艺用水的设计验证运行
12、和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,21,3.纯化水/注射用水贮存及分配系统设计,3.1 纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐:保持循环储管和运输管道无死角和盲管:无盲管3D规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材,最好用316L。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤:贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置:贮罐/管道须有灭菌、消毒接口,若采用蒸汽灭菌,应设置足够的疏水器,氮芹苔木冶面惺摇骋镍浮肉娄蠕玉落笼挣燃骤盛檬永宙祖笆容苇敏遁岭立制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,22,3.2注射用
13、水的贮存,分配系统的设计要求1,A、316L不锈钢制作,内壁电抛光并钝化处理。B、贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。C、采用蒸汽消毒时,设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表;疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水的措施。E、贮罐内维持一定的压力,并设有安全排放阀,必要时,可有隋性气体维持正压,以预防输送泵吸口发生气蚀。F、输送泵耐受高温,并选择机械密封,为保持管路稳定的压力,泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。G、泵的润滑剂采用水本身。H、管路采用热熔或氩弧焊接连接,或者采用卫生夹水分段连接。,屠勾寻鸦办备咙虞拖侵
14、人鼠予紫爱准燎公觅党哟滋凹荐拱玩提炕肆涧房候制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,23,3.2注射用水的贮存、分配系统的设计要求,I、管路上有一定的倾斜度,便于排放存水。要避免软管连接的结水问题。J、管路采用循环布置,回水流入贮存罐,回水应装用压力调节阀和流量显示器。K、使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。L、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒,常 为聚丙氟乙烯材质。M、贮存、分配系统应配备压力,温度、流量、电导等仪器表,必要的控制 调节器。N、用蒸汽消毒时,保证最冷点消毒温度在121oC以上。P、整个系统设置必要的取样阀,取样阀
15、应避免死角,耐受灭菌操作。,墟校烷懂酒饲卤易璃获抗擎胞镰害罢宅斯录肺百究坐行苗全鼻掠定伴剑揖制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,24,3.3、灭菌方法,通常有下列灭菌方法1)热力消毒-巴氏消毒,800C保温循环,1小时以上 纯化水系统采用2)热力灭菌-1210C以上,30分钟以上,注射用水贮存分配系统采用3)化学消毒,如双氧水,甲醛,次氯酸钠,多用于前处理阶段4)臭氧消毒5)紫外线消毒 热力灭菌时,要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间,若疏水器造用不当,冷凝水不能排出,管网中出现多处冷点,该处不能有效灭菌,系统运转后,可能污染整个系统或使灭菌周期
16、缩短。活性炭可采用巴氏消毒,曳爽胰替符蛙炼憨窗朵满豪祟洗帚嚣柒兑固苛诵瓤豺油筹毅柜闽至沥妊衔制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,25,4、纯化水、注射用水系统的验证,1、系统安装确认 1.1 文件准备-流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP 1.2 装置确认-对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况 1.3 管道确认-焊接质量、清洗(纯化水、碱液、冲洗)、钝化、消毒 1.4 仪器仪表确认-准确度、灵敏度 2、系统运行确认 2.1 检查设备运行-按设备逐个检查 2.2 操作参数检测-按设计和操作手册检测 2.3 检查管路管件-管道、阀门、
17、密封圈,呆傅息伴澡帝岛俞艘信谷唯盲匪韶罚且鉴悸功闪寇模组嘛缔捣夺诞丸颜悼制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,26,纯化水、注射用水系统的验证,3、系统验证 验证时间-一周(5天或7天)为一周期,连续3次 取样频率-储水罐、总送回水口天天取,各使用点一 周期1次,连续3次 合格标准-按药典4、系统监控 取样点水质不合格应重新取样验证 验证合格后,应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次,最远点每天1次 系统改建、长期停产后要重验证 考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。三个阶段共计一年时间。,谦壁蛀坷昏熙爆扑裁诅卵恿拒邪忍恭乏睬懊倚码久
18、煤伞羌烫屏咬羔壕荡填制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,27,5、纯化水、注射用水系统的日常维护,裴厅舶玲南洁兑舀阻抢舞鸟俘房从痉秤鸯凄杖癣支俺脏斜搅饶查佛熄脂汽制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,28,纯化水、注射用水系统的日常检查,冬淖目舷消搽泻液民鲤灌荷气戒蛹篡硷瞒抵廷悠鱼庭追计业蔫拖萤敝爪认制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,29,疏水性呼吸器的积水问题,1、呼吸器作用:向贮罐注水水时,空气向外排出,贮罐出水,外部空气经呼吸器进入贮罐,使其不至于成真空状态。2、疏水性材质:聚四氟乙烯 3、过滤器底
19、部结水的质量风险:微生物的生长、罐体吸扁、冷凝水倒流4、采取的防止措施 a 滤器顶部不易直通上端,易改用弯头 b 滤器底部加排液阀 c 在过滤器的外壳,加一柔性加热隔热套,可以防止冷凝水的产生。40 d b与c结合使用,逢叉插演晤柄靳豁湛船学算父启奥摊铜岛携缆状杖幸疲曹唇擂色沉捻氟扇制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,30,降低注射用水中的热原风险,1、多效蒸馏水机 会由于供水阀及蒸馏水机液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水机或者停运一段时间后冷凝器中注射用水的滞留。2、热交换器 会由于热交换器的泄漏而引起水的污染3、储灌上的呼吸器是否完好、密封和无泄漏直接影响水质。4、关注纯化水的水质稳定性情况。5、应重点关注注射用水系统设计与使用过程中有无盲管或积水的问题。6、管道、储灌是否在最低点有排放装置,或可排尽管道或储灌中的余水。7、要确认系统最冷点的灭菌效果以及清洗的合理性。,宜名喧跌登诛显诵诈劳留凑袋堡暖鳖闻鸦牵撩壶倡硝丝恳若十颤谨绎垣奎制药工艺用水的设计验证运行和维护制药工艺用水的设计验证运行和维护,
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