西药学镇痛药.ppt

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1、镇痛药,Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 许多疾病的 常见症状保护性警觉机能,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦血压降低呼吸衰竭甚至导致休克 危及生命,http:/,解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体 它只对慢性钝痛有良好的作用(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)无成瘾性 成瘾性 不能代替吗啡类使用,麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics),“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用

2、药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡半合成镇痛药：可待因全合成镇痛药：哌替啶内源性阿片样肽类,http:/http:/http:/http:/http:/http:/,结构和命名,17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐 三水合物,吗啡Morphine,结构特点,部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环,五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:C-5

3、R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R,乙胺链 与 C-5、6、14-H 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式,环的并合,B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式,发展-Timeline,C18H22NO3,1.酸碱性,叔氮原子呈碱性-能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐,3位酚羟基显弱酸性 可与NaOH溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,Morphine为两性物质,理化性质,http:/,双吗啡（伪吗啡）,2.还原性,含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条件下均易被氧化变色 pH35，充N2

4、，加抗氧化剂,N-氧化吗啡,毒性大避光密封保存,3.脱水及分子重排,酸性溶液中加热 生成 阿扑吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,具邻苯二酚结构易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻苯二醌 呈红色,4.吗啡的鉴别反应,a,中性三氯化铁试液蓝色b,甲醛硫酸试液蓝紫色（Marquis反应）c,钼硫酸溶液紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）,吸收与代谢,口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射羟基：6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式,1%脱甲基 为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾

5、脏排出,http:/,作用,镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药,第一课件网（）,半合成镇痛药-吗啡结构中官能团的改变,1）成醚：C3位甲醚化,镇痛活性为吗啡的20%适用于中度疼痛中枢麻醉性镇痛药和镇咳药轻度成瘾性,2）酰化：C3，C6位二乙酰化 成瘾性、毒性大大,作用，成瘾性,3）氧化：,C3位甲醚化,4）引入C14位羟基如氢吗啡酮引入C14位羟基，作用，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）分子内引入C6 C14内乙烯桥 高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂 成瘾性,构效关系,A、D环为基本结构,全合成镇痛药,1）吗啡喃类,吗啡结

6、构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,镇痛效力4倍于吗啡,镇痛效力4倍于吗啡，成瘾性小,五元环并不是必须的,2）苯吗喃类,镇痛作用与副作用明显分离，成瘾性小。,部分激动剂 作用型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 镇痛-效力为Morphine三分之一副作用小，成瘾性小 第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,http:/,3）哌啶类,4苯基哌啶类如：哌替啶（度冷丁）,4苯氨基哌啶类 如：芬太尼,盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride,杜冷丁（Dolantin）,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,相当于Morph

7、ine A、D环类似物,理化性质,对光不稳定易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄 应避光密闭保存,酸碱性 水溶液 pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱,水解性（酯）在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,肝脏代谢,主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,作用和特点,用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩镇痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好,反构酯甲基取代物,哌替啶的结构改造,镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短

8、,镇痛作用较吗啡强，毒性亦大,N取代基的改变,N-苯烃基取代镇痛作用一般较N-甲基强,4）氨基酮类（苯丙胺类）,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体,临床用外消旋体。代谢：N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物仍具有镇痛作用，且作用时间较长适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用成瘾性小-脱瘾疗法,作用机制,自七十年代初，证实脑中存在阿片受体各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小减少+脊髓水平+缩小 减少+脊髓水平+-+-散大-致幻,Morphin

9、e的机制,Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度,内源性镇痛物质,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床。,镇痛药的结构,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,最初的阿片受体模型（三点结合模型）,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,1.寻找专属性的受

10、体激动,目前一些受体激动剂如喷他佐辛，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,镇痛药研究方向,2.提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3.新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应,学习要求,掌握镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构改造和修饰掌握全合成镇痛药的结构

11、类型和代表药物熟悉三点结合学说掌握药物：吗啡 哌替丁了解药物：美沙酮、喷他佐辛,口诀,镇痛药吗啡*，很强成瘾性;呼吸抑制重，慎重选择用;镇痛作用灵，心性哮喘停;过量要中毒，拮抗纳络酮,1.吗啡与中性三氯化铁试液反应显_色。2.吗啡与可待因结构的不同点在于_因而可用_试液区别之。3.吗啡分子结构中因具有_及_,因而显酸碱两性。4.盐酸吗啡注射液放置能被空气氧化成毒性较大的，故应避光、密闭保存。5.吗啡的结构由_个环稠合而成，天然品为_体。6.盐酸哌替啶为_类镇痛药。,1.下列镇痛药化学结构中17位氮原子上有烯丙基取代的是()A.吗啡 B.美沙酮 C.哌替啶D.纳洛酮 E.芬太尼2.下列属于氨基酮

12、类的合成镇痛药物是（）。A.哌替啶B.美沙酮 C.吗啡D.纳洛酮E.芬太尼3.吗啡易被氧化变色是因分子结构中含有()。A.双键 B.酚羟基C.哌啶环 D.醇羟基 E.醚键4.盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，这是发生了()。A.加成反应 B.氧化反应C.聚合反应 D.水解反应E.还原反应,第六节中枢兴奋药,Central Stimulants,提高中枢神经系统功能的药物,主要作用于 大脑和脊髓 有一定程度的选择性,1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲酯等2，兴奋脊髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,用药注意,剂量，作用强度，作用范围，选

13、择性 用量过大,强烈兴奋,惊厥,危及生命,细心观察病人用药后的反应，注意控制用量,按照化学结构及来源分类,生物碱类 咖啡因酰胺类衍生物 吡拉西坦苯乙胺类 其它类,咖啡因Caffeine,三甲基黄嘌呤,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,1、碱性,极弱与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度,理化性质,水解性,水解开环（酰脲结构）对碱不稳定与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡啶 石灰水无影响（用于生产）,鉴别反应,碘试液反应红棕色沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解,鉴别反应,紫脲酸铵反应黄

14、嘌呤类生物碱特征鉴定反应,代谢途径,N-脱甲基8-氧化,半合成,茶碱,咖啡因,全合成路线,同类药物,天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同,可可碱,茶碱,Caffeine,第一课件网（）,药理作用比较,中枢兴奋作用Caffeine 茶碱 可可碱松弛平滑肌及利尿作用茶碱 可可碱 Caffeine,可可碱,茶碱,Caffeine,用途,Caffeine 中枢兴奋药茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药可可碱 现已少用,吡拉西坦（Piracetam）,作用,-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,作用特点,对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无成瘾性,学习要求,熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。掌握药物：咖啡因了解药物：吡拉西坦,