小容量注射剂工艺验证.ppt
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1、小容量注射剂的工艺验证,无锡吉姆医药科技公司编制 讲授人:教授级高级工程师 杜保中,GMP,2,什么叫验证?为什么要 进行验证?,什么叫验证:验证是商业性生产中,为了获取一个生产过程或其中的一部分工艺过程和产品质量均达到特定要求的书面保证而进行的活动。为什么要进行验证:由于药品和药品生产的复杂性,若干事实说明,仅仅依靠常规的成品检验已远远不足以保证产品的质量,必须通过科学的验证方法,才能说明产品确实符合质量保证的目标,所以要进行验证。,GMP,3,对于药品生产企业来讲 验证有什么好处和坏处?,好处:1。使生产厂家了解到自己到底在干什么。2。减少了对中间体和成品的广泛而详情的检验分析。3。降低了
2、生产事故几率及事故处理费用。4。减少了不合格批次及不合格费用。5。使事故调查和判断更快速,更准确。6。违反药政法规的机会少了。坏处:1。延长了商业性生产的准备时间。2。增加了新生产工艺投产费用。但是就药品质量保证来讲:无坏处!,GMP,4,1。验证的分类,1。1。前验证指一项工艺(厂房,系统,设备或材料)在投入使用前,按照设定的验证方案进行的验证。1。2。同步验证指从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据,以证明某项工艺达到预定要求的验证。1。3。回顾性验证指在某些情况下,上市产品通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明已有工艺条件的适用性的验证。1。4。再验证指工艺,设
3、备,原材料变动或法规要求重新进行的验证,GMP,5,1。1 前验证,前验证流程:(负责部门)预确认阶段(设计研究)准备阶段(设备厂)(生产厂)(单机及系统试车)(模拟生产)实施阶段(试生产)(生产厂)(数据分析,评价)(证书),预确认,安装确认(IQ),运行确认(OQ),方案批准,工艺验证(PQ)产品验证(PV),验证报告,设计,目标/要求,工艺验证方案制订,批准结论,GMP,校正,校正,6,1。2 同步验证,同步验证的先决条件:1。2。1。有完整的取样计划(即生产及工艺条件的监控比较充分)1。2。2。有经过验证的检验方法,方法的灵敏度及选择性比较好1。2。3。对所验证的产品或工艺已有相当的经
4、验和把握,GMP,7,1。3 回顾性验证,回顾性验证的必要条件:1。3。1。至少6批(20批以上更好)符合要求的完整数据。1。3。2。检验方法经过验证,结果要用数值表示,可以进行统计分析。1。3。3。BPR符合要求,工艺条件明确。1。3。4。工艺控制点是标准化的,并始终处于控制状态。,GMP,8,回顾性验证工作流程图。用户投诉。偏差调查。报废报告。成品数据。生产控制。趋势分析 数据 数据 数据 数据 充分 不足 不足 充分 数据补充 数据补充,1。3 回顾性验证(续),收集数据,辅助系统如:通风,WFI,生产工艺,数据汇总,回顾性验证总结,批准结论,补充性校正或验证,GMP,补充性验证,9,1
5、。4 再验证,1。4。1。按再验证周期要求。1。4。2。工艺条件变动。1。4。3。原辅包装材料变更。1。4。4。设备设施变更。1。4。5。生产区或介质系统变更。1。4。6。常规检验数据说明需再验证。1。4。7。意料之外的变更。1。4。8。法规要求。,GMP,10,2。进行工艺验证的 先决条件,2。1。厂房安装确认(IQ,OQ)已完成。2。2。公用工程安装确认已完成。2。3。WFI安装确认已完成。2。4。主要工艺设备安装确认(IQ,OQ)已完成。2。5。产品DMF,BPRs等文件初稿已具备。2。6。SOPs,MMS,MS,QA等文件已经 具备。,GMP,11,3。小容量注射剂工艺 验证的主要内容
6、,3。1。洁净区(房间)生产环境的验证3。2。注射用水(WFI)的验证3。3。过滤系统的验证3。4。配制及灌封系统的验证3。5。安瓿/(西林瓶)请洗验证3。6。产品灭菌过程验证3。7。目检系统的验证,GMP,12,4 验证的准备和实施,4。1。准备 4。1。1。提出验证要求 4。1。2。建立验证组织和明确人员分工 4。1。3。搜集有关文件(历史数据)4。1。4。制订和批准工艺验证方案 4。1。5。所用测试仪器都进行校准4。2。实施4。3。批准工艺验证证书4。4。建立验证档案,GMP,13,5 小容量注射剂 生产过程验证目录,5。1。目的5。2。生产流程和说明5。3。验证方案的批准5。4。安装确
7、认(IQ)5。5。验证方案和报告5。6。产品验证5。7。评价和建议5。8。验证证书5。9。验证报告缩写本,GMP,14,5。1 目的,5。1。1。说明为什么要进行验证。5。1。2。如果验证是由于生产过程改变所致,还应说明改变的内容。,GMP,15,5。2 生产流程和说明,5。2。1。描述全部生产过程,包括过程的各部分和工艺流程图。5。2。2。应包括所使用的主要设备和专门的规程。5。2。3。另外还应有关键工序及需要特别注意的地方。,GMP,16,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,5。2。1 小容量注射剂 工艺流程图,
8、WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收,包装,澄明,入库,成品,主流程,副流程,检验,17,5。2。2。使用的主要设备 和专门规程,5。2。2。1。主要设备如:磅称;配液容器洗瓶机;无菌过滤器;灌装机;封口机;灭菌设备;检漏设备等5。2。2。2。专门规程如:BPRs;SOPs;MMS;设备的操作规程;MS;设备的清洗规程等,GMP,18,5。2。3。生产各过程 需要特别注意的地方,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收
9、,包装,澄明,入库,成品,19,5。2。3。1 WFI的生产 需要特别注意的地方,5。2。3。1。1。微生物和生物标准5。2。3。1。2。化学标准5。2。3。1。3。贮存和分配状态5。2。3。1。4。原水标准5。2。3。1。5。从注射用水蒸汽中分离 原水,GMP,20,5。2。3。2 收料 需要特别注意的地方,5。2。3。2。1。取样环境5。2。3。2。2。取样卫生(如取样污染,工具容器检查等)5。2。3。2。3。外包装清洁5。2。3。2。4。贴签5。2。3。2。5。贮存条件,GMP,21,5。2。3。3称量(配料)需要特别注意的地方,5。2。3。3。1。磅称的监控5。2。3。3。2。卫生(如
10、称量过程,包 装清洁,交叉污染等)5。2。3。3。3。配料SOPs,GMP,22,5。2。3。4 配液 需要特别注意的地方,5。2。3。4。1。卫生(如就地清洁,接头检漏,热交换器检漏,环境监督等)5。2。3。4。2。保护性气体(如有的话)5。2。3。4。3。温度控制5。2。3。4。4。溶解速度(搅拌速度)5。2。3。4。5。时限5。2。3。4。6。交付下一工序,GMP,23,5。2。3。5 设备清洗灭菌 需要特别注意的地方,5。2。3。5。1。设备清洗5。2。3。5。2。设备组装5。2。3。5。3。设备粒子污染检查5。2。3。5。4。设备微生物污染检查5。2。3。5。5。设备灭菌,GMP,2
11、4,5。2。3。6。无菌过滤需 要特别注意的地方,5。2。3。6。1。系统连接5。2。3。6。2。系统整体性5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染 的能力,GMP,25,5。2。3。7。安瓿准备 需要特别注意的地方,5。2。3。7。1。清洗5。2。3。7。2。粒子检查5。2。3。7。3。微生物检查,GMP,26,5。2。3。8安瓿灭菌 需要特别注意的地方,5。2。3。8。1。微生物污染检查5。2。3。8。2。粒子污染检查5。2。3。8。3。斧内温度差异5。2。3。8。4。斧内热分布5。2。3。8。5。重现性,GMP,27,5。2。3。9灌装 需要特别注意的地方,5。2。3。9。1。卫生(清洁
12、;环境监督;微生物污染产品的程度)5。2。3。9。2。粒子和微生物检查5。2。3。9。3。灌装准确性(总体积;偏差分布)检查5。2。3。9。4。过滤功能5。2。3。9。5。中转容器检查5。2。3。9。6。敞口瓶的污染危险性,GMP,28,5。2。3。10封口 需要特别注意的地方,5。2。3。10。1。灌封压力5。2。3。10。2。检漏试验(颜色浴,微生物 浸渍)5。2。3。10。3。重新封口(橡胶塞,铝盖)5。2。3。10。4。橡胶塞质量对产品的影响5。2。3。10。5。检测参数5。2。3。10。6。破损5。2。3。10。7。针刺阻力,GMP,29,5。2。3。11 产品 灭菌 需要特别注意的
13、地方,5。2。3。11。1。斧内及产品温度分布5。2。3。11。2。热穿透5。2。3。11。3。探头的校准5。2。3。11。4。冷却介质5。2。3。11。5。装载方式(位置分布;最大 最小装载)5。2。3。11。6。灭菌前的时限5。2。3。11。7。灭菌周期5。2。3。11。8。生物指示剂,GMP,30,5。2。3。12 目检 需要特别注意的地方,5。2。3。12。1。检查设备原理5。2。3。12。2。检测能力(玻璃缺陷,瓶盖缺陷,溶液缺陷,检漏)5。2。3。12。3。检查线速度,GMP,31,5。3验证方案的批准,5。3。1,5。3。1验证方案的起草(验证经理,质量部,生产部,工程部,R&D
14、部等)5。3。2。验证批特定批号的确定5。3。3。所需人员,设施和物料的准备5。3。4。费用计划(总费用,分费用)5。3。5。时间表5。3。6。验证方案的批准(生产总监,QA经理两人为主。下有验证经理,质量部,生产部,工程部,R&D部等),GMP,32,附:验证的组织机构,GMP,主任委员副总经理QA经理,验证经理办公室,咨询顾问,委员工程部经理,委员R&D部经理,委员物料部经理,委员B车间经理,委员A车间经理,委员 QC 部经理,33,5。4 安装认证报告,5。4。1。目的:确认设备和设施的技术性能 是否符合GMP及设计要求。5。4。2。方法和规程5。4。3。检验规程和合格标准(应有:WFI
15、,天 平,搅拌器;灌封设备;压盖机;灭 菌斧和检查设备等主要设备的检验规 程和合格限度。)5。4。4。报告(测试设备的校正报告;检验 原始数据;总结)5。4。5。审批和再认证频率,GMP,34,5。5 小容量注射剂的 工艺验证方案和报告,5。5。1。WFI的生产5。5。2。收料5。5。3。称量配料5。5。4。配液5。5。5。设备准备5。5。6。瓶子准备5。5。7。灭菌5。5。8。无菌过滤5。5。9。灌装5。5。10。封口5。5。11。目检,GMP,35,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,5。5。1 工艺验证方案和
16、报告(WFI的生产1),WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收,包装,澄明,入库,成品,主流程,副流程,检验,验证点,36,5。5。1 工艺验证方案和 报告(WFI的生产2),5。5。1。WFI的生产5。5。1。1。目的:验证WFI生产;贮存和分配整个系 统的安装,功能及水质均达到预定的要求。5。5。1。2。WFI的生产流程图(略)5。5。1。3。WFI的生产基本要求。(原水水质相当于 纯水;蒸溜水机系统材质电抛光SS 316L,经钝化处理;耐1210C高温消毒;排气0。22 疏水性过滤器;800C以上循环保存;管道倾斜安装,氩弧焊接,死袋长度6d,冷却系统4d
17、;卫生夹头连接;SS隔膜阀),GMP,37,5。5工艺验证方案和报告(WFI的生产3),5。5。1。4。WFI系统的安装确认(IQ)5。5。1。4。1。WFI生产系统安装确认所需文件。(由QA认可的流程图,系统描述和设计参数;水处理设备及管路安装调试记录;仪表的鉴定记录;设备操作说明书和维修MMS;系统操作SOPs等)5。5。1。4。2。WFI生产装置的安装确认。(WFI生产装置的安装确认包括:系统中蒸溜水机;各种过滤器;仪表;离交柱;电渗析;水泵等设备的电器;介质管道等的安装连接情况。),GMP,38,5。5工艺验证方案和报告(WFI的生产4),5。5。1。4。3。WFI管道分配系统的安装确
18、认(管阀材质SS316L;连接和试压;清洗;钝化和消毒;各种过滤器的完整性试验等)5。5。1。4。4。测试设备的校正报告(压力计;温度计及温控仪;流量计;时间控制器和电导等探头)5。5。1。5。WFI系统的运行确认(OQ)5。5。1。5。1。系统操作参数的检测(系统中各个设备运行是否正常;测定设备的参数是否达到预定的要求;管路阀门是否有泄漏;水泵运转是否正常;控制装置运行是否正常;贮水罐中水的加热保温是否达到800C以上),GMP,39,5。5工艺验证方案和报告(WFI的生产5),5。5。1。5。2。WFI水质预测(主要是热原和电阻率)5。5。1。5。2。1。取样频率(整个水质监测分为三个验证
19、周期,每个周期为7天。取样点如下:1。贮罐。2。总出水口。3。总回 水口。4。各使用点。以上取样点为天天取样。)5。5。1。5。2。2。合格标准(按照药典要求,内毒素1MG/cm),GMP,40,5。5工艺验证方案和报告(WFI的生产6),5。5。1。6。WFI系统的监控WFI系统按设计要求运行正常后要进行连续三周的监控。所谓监控即记录其日常操作参数,内容如:(混合床再生频率;活性碳的消毒效果;贮水罐充水及放水时间;各用水点及贮罐进口水温;电阻率等。)如系统连续三周的监控合格,即可投入正常生产运行。,GMP,41,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检
20、漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,5。5。2 工艺验证方案和 报告(收料1),WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收,包装,澄明,入库,成品,42,5。5。2工艺验证方案 和报告(收料2),5。5。2。收料5。5。2。1。目的:保证收料过程不影响原料 质量。5。5。2。2。规程:清洁,取样,贮存和贴签 等过程的 SOPs5。5。2。3。检验规程和合格标准:空气过滤器和环境的检测规程。温度和湿度的控制标准。粒子和微生物的控制标准等。,GMP,43,5。5。2工艺验证方案 和报告(收料3),5。5。2。4。报告5。5。2。4。1。温度湿度探头的校正准报告5。5。2。
21、4。2。检测数据:所做试验结果5。5。2。4。3。一份说明清洁;取样;贮存和贴签过 程达到规定要求的综合性报告(可以 审计报告形式出现)5。5。2。5。审批和再验证要求:5。5。2。5。1。对收料过程的审查和批准。5。5。2。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求。,GMP,44,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,5。5。3 工艺验证方案和 报告(称量配料1),WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收,包装,澄明,入库,成品,45,5。5。3工艺验证方案 和报告(称量配料2),5。5。
22、3。称量配料(原料包括蒸馏水)5。5。3。1。目的:确定所有原料的称量准确性并鉴 定称量配料SOPs5。5。3。2。方法和规程:生产方法和BPR,称量配 料的SOP,蒸馏水的批规程,称量设备的 使用SOP,环境控制SOPs。5。5。3。3。合格标准:重量和容量的合格限度标准,称量工具和容器的合格限度标准,环境合格标准。,GMP,46,设备清洗,安瓿清洗,收料,称量配料,配液,无菌过滤,安瓿灭菌,澄明度目检,灭菌检漏,封口,灌装,GMP,设备灭菌,5。5。4 工艺验证方案和 报告(配液1),WFI制造,包装,WFI,原辅,含量,制洗瓶水,澄明,半成品,包材验收,包装,澄明,入库,成品,47,5。
23、5。4工艺验证方案 和报告(配液2),5。5。4。配液5。5。4。1。目的:为了证明当使用规 定的生产方法时,配制后 溶液的微生物和粒子污染 以及效价,纯度和时限均 在规定的范围以内。还要 证明其所制订的清洁规程 适合其应用。,GMP,48,5。5。4工艺验证方案 和报告(配液3),5。5。4。2。方法和规程5。5。4。2。1。溶液配制的方法SOP和BPR5。5。4。2。2。生产区环境要求(房间压差,换气次数,空气温湿度,高 效过滤器要求等)5。5。4。2。3。设备清洗消毒SOP5。5。4。2。4。生产区清洁SOP5。5。4。2。5。取样SOP5。5。4。2。6。设备草作规程,GMP,49,5
24、。5。4工艺验证方案 和报告(配液4),5。5。4。3。检验方法和合格标准5。5。4。3。1。所需的检验方法有:(效价,pH等中间控制方法。搅拌器速度和均一性的测定方法。微生物污染检验方法特别是对微生物生长有促进作用的产品更要有特别的方法。溶液贮罐泄漏的检查方法。空气中粒子计数方法)等。,GMP,50,5。5。4工艺验证方案 和报告(配液5),5。5。4。3。2。所需的合格标准有:(整个区域和关键区域的粒子和微生物污染合格标准。压差,温度,气流速度,换气次数,流动方式和相对湿度。效价含量,pH和均一性搅拌速度,时间和温度。溶液贮罐的洁净度。微生物污染合格限度等。),GMP,51,5。5。4工艺
25、验证方案 和报告(配液6),5。5。4。4。报告5。5。4。4。1。测试仪器的校正告包括:(所有温度探头,搅拌器的转速,容积计,pH计,分析仪器,粒子计数器)5。5。4。4。2。测试数据原始数据包括:(环境检测数据如空气和表面。空气污染水平。溶液含量,pH测定和均一性。微生物污染检验数据。温度,气流速度,换气次数,流动方式和相对湿度等),GMP,52,5。5。4工艺验证方案 和报告(配液7),5。5。4。4。3。结论必须由一位专家总结和审查。5。5。4。5。审批和确定再验证要求5。5。4。5。1。对配制过程溶液的 审查和批准。5。5。4。5。2。制定出过程变动以后的 再验证要求,GMP,53,
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