第十八部分解热镇痛抗炎药.ppt

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1、第十八章 解热镇痛抗炎药,第一节 解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and antiinflammatory agents,解热镇痛抗炎药 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。,水杨酸类 如乙酰水杨酸、水杨酸；苯胺类 如对乙酰氨基酚；吡唑酮类 如保太松、羟基保太松；吲哚乙酸类 如吲哚美辛、舒林酸；邻氨基苯甲酸类 如甲芬那酸、氯芬那酸；芳基烷酸类 如布洛芬、萘普生；其他 如吡罗昔康、塞来昔布。,按其结构分类:,解热镇痛消炎药,作用机制,通过抑

2、制环氧酶（PG合成酶）发挥作用,主要生理 保护胃粘膜 细胞间信号传递学 功 能 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力(PGI2)分娩(妊娠时PG增加)调节肾血流量和肾功能(PGI,PGE),环氧酶(cyclooxygenase),亚 型 固有型 诱生型,来 源 绝大多数组织 炎症反应细胞为主,生成条件 自然存在 刺激后诱导生成,病 理 学？炎症反应,COX-1 COX-2,解热镇痛消炎药,COX无选择性抑制药 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4),NSAIDs根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类,COX-2选择性抑制

3、药 塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、尼美舒利(0.007),COX-1高选择性抑制药 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100)、吡罗昔康(250)、托美汀(175),COX-1低选择性抑制药 布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5),解热镇痛消炎药,药理作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,下丘脑对体温的调节作用体温升高的原因 当人体受到病原体及其毒素的侵袭后，可刺激中性粒细胞产生和释放内致热源，它进入下丘脑前部视前区，使PG的合成和释放增加，PG作用于体温调节中枢，使体温定点升高,引起发热。,药理作用,人体发热的原因,体温,解热作用,内致热原,丘脑体温调节中枢,P

4、GE2,体温定点,药理作用,NSAIDs的作用,降低发热病人的体温对正常人体温无影响,与氯丙嗪的区别,药理作用,NSAIDs的作用,镇痛作用,组织损伤,局部产生致痛物质PGs、5-HT、缓激肽、组织胺,痛觉感受,PG增敏作用,通过抑制 COX，使PGs合成减少而减轻疼痛。,NSAIDs镇痛作用特点：抑制外周病变部位的COX，使PG合成减少而减少疼痛；镇痛强度中等对轻、中度慢性钝痛有效，如神经痛、头痛、月经痛；锐痛及平滑肌痉挛所致绞痛无效。无耐受性和成瘾性。,NSAIDs与吗啡的镇痛作用比较,NSAIDs 吗啡,作用部位 外周 中枢,成 瘾 性 无 有成瘾性和欣快感,用 途 慢性钝痛 各种疼痛,

5、炎症时,抗炎作用,炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应，,局部血管扩张，血流加速，血流量明显 增加，导致红、热；血管扩张，通透性增大，血液成分局部 渗出导致水肿；炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症 介质如PGs、缓激肽、LTs、5-HT、组 胺等，引起疼痛。产生“红、肿、热、痛”。,致 炎 剂 扩张血管 增加白细胞趋化性外，增敏作用 缓激肽、组胺、5-HT和LTs等,PGs在炎症中的作用,炎症局部产生PG,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。苯胺类（如对乙酰氨基酚）无该作用,1.抑制炎症部位COX，使PGs合成减

6、少，炎症减轻；2.抑制白细胞聚集，降低白细胞的趋化性；3.减少缓激肽的形成；4.保护溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。,NSAIDs抗炎机制,NSAIDs抗炎作用特点：只能缓解症状，不能根除病因，对病原菌所致的炎症无效，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,1吸收、分布：口服由胃肠道迅速吸收，水杨酸盐迅速分布到全身组织，也能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。阿司匹林与血浆蛋白结合较少，而水杨酸盐结合率高，可达80-90%。,药动学,乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid（阿司匹林，aspirin）,2消除（代谢+排泄）：水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸

7、结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限 口服1g以下，一级动力学，半衰期3-5h；1g时，零级动力学进行，半衰期15-30h；尿中有水杨酸排出。碱化尿液可解救水杨酸中毒。,药理作用与临床应用,1.解热镇痛 作用较强，适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、经痛、神经痛等。降温作用不同于氯丙嗪 镇痛作用与阿片类不同2.抗炎抗风湿 作用较强，但用量要比解热镇痛剂量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。迅速缓解症状：用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。应注意毒性反应。,3.消炎抗风湿作用;用药后可使风湿热、风湿性及类

8、风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。用于急性风湿热、类风湿关节炎 阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。,抗血栓形成,小剂量阿司匹林抑制血小板的环加氧酶，减少 TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成,反而促进血小板聚集和血栓形成。所以，临床上应用小剂量（每日40mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。,3.抗血栓形成作用：,长期规律应用：结肠癌阻遏阿尔茨海默病的发生驱除胆道蛔虫,4.其他,刺激胃黏膜 作用于延脑催吐化学感受区（CTZ

9、）而引起胃部不适、恶心、呕吐；抑制PG合成 饭后服，同服碳酸氢钠等制酸药或服用肠溶片，可使反应减轻。胃溃疡患者应慎用或禁用。,1 胃肠道反应,不良反应,2 凝血障碍,抑制血小板聚集，延长出血时间，抑制肝脏凝血酶元的合成，延长凝血酶元时间。维生素K缺乏、血友病及手术前应避免使用阿司匹林，以防出血,3 水杨酸反应,大剂量（5g/日）应用：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退、视力下降及精神失常等症状，称为水杨酸反应。严重中毒：过度呼吸、酸碱平衡紊乱、出血性紫癜、甚至高烧昏迷而危及生命。,措施:立即停药，并静滴碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸盐排泄，减轻中毒。,少数病人可见皮疹、荨麻疹、血管运动性水肿

10、，甚至过敏性休克。,4 过敏反应：,5 阿司匹林哮喘 PGE2生成减少，支气管扩张作用减弱 白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。哮喘患者、有过敏史者禁用。6 瑞夷综合征 病毒感染伴发热的儿童青少年：肝损害、脑病 病毒感染时禁用。,禁忌症 胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、慢性荨麻疹慎用或禁用。,对乙酰氨基酚 paracetamol（扑热息痛）,解热镇痛作用较强 抗风湿作用很弱（对中枢COX强于外周）对血小板和凝血无明显影响,药理作用和应用,不良反应 长期应用可起肝、肾毒性,苯胺类,用于感冒发烧、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。替代ASP.儿童病毒感染时首选，不

11、引起瑞夷综合征。,保泰松、羟基保泰松吡唑酮类解热镇痛作用较弱,抗风湿作用较强 主要用于 风湿性及类风湿性关节炎.急性痛风（保泰松）不良反应 较多且严重.因血浆蛋白结合率高,与其它药物合用时应予注意.,吲哚美辛（indometacin,消炎痛）,吲哚乙酸类,不良反应 较多，发生率30-50%。,作用与用途,抗炎及解热作用强，对炎性疼痛有明显镇痛效果，为最强的COX抑制剂之一主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎,胃肠道 恶心、呕吐、腹泻和溃疡，严重者发生出血 和穿孔；中枢神经系统 头痛、眩晕、精神异常等；造血系统 引起粒细胞减少、再障等；过敏反应 常见皮疹，严重者哮喘；,吡罗昔康（炎痛昔康）,口服易

12、吸收，作用迅速而持久 长效抗风湿药，具有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用。用于风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与 乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同。不良反应少，耐受性好。,第二节 抗痛风药,痛风是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于尿酸产生过量，沉积于关节、结缔组织和肾，引起高尿酸血症及粒细胞浸润。,秋水仙碱丙磺舒别嘌醇,秋水仙碱 本品可抑制急性发作时粒细胞浸润。对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。丙磺舒 增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，可缓解或防止尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。本品可竞争性抑制青霉素和头孢菌素的分泌，故可以延长这些抗生素的作用时间。,细胞膜,脂氧酶,LTs,AA,PGI2,环氧化酶,TXA2,PGG,PGH,AA（花生四烯酸）,PLA2,