第十八章透皮给药制剂.ppt

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1、第十八章 透皮给药制剂,主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室,药 剂 学 pharmaceutics,第十八章 透皮给药制剂,2023/5/22,pharmaceutics,3,第一节 概述,透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems,TDDS；Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。,2023/5/22,pharmaceutics,4,经皮吸收制剂既可以起

2、局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。,2023/5/22,pharmaceutics,5,一、TDDS 的发展与特点,自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。,2023/5/22,pharmaceutics,6,优点可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用

3、延长有效作用时间，减少用药次数通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药,2023/5/22,pharmaceutics,7,TDDS 的局限性,由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果,2023/5/22,pharmaceutics,8,二、皮肤的基本生理构造与吸收途径,（一）皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和

4、皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。,2023/5/22,pharmaceutics,9,(二)药物在皮肤内的转移,透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。,2023/5/22,pharmaceutics,10,三、经皮吸收制剂的分类,(一)膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。,2023/5/22,p

5、harmaceutics,11,(二)粘胶分散型,粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。,2023/5/22,pharmaceutics,12,(三)骨架扩散型,药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS)，也可以在符合后再行分割。,2023/5/22,pharmaceutics,13,(四)微贮库型

6、,微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。,2023/5/22,pharmaceutics,14,第二节 透皮给药制剂的研究技术,一、影响经皮制剂吸收的因素（一）生理因素 皮肤的水合作用；角质层的厚度；皮肤的条件；皮肤的结合作用与代谢作用。,2023/5/2

7、2,pharmaceutics,15,(二)剂型因素与药物性质,药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物：一般是剂量小、作用强的药物半衰期短需要频繁给予的药物常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。,2023/5/22,pharmaceutics,16,分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；pH和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。,2023/5/22,pharmaceutics,17,TDDS中药物浓度

8、药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。熔点与热力活度熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。,2023/5/22,pharmaceutics,18,二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂,经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。

9、,2023/5/22,pharmaceutics,19,1、表面活性剂,表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。,2023/5/22,pharmaceutics,20,2、二甲基亚砜(DMSO),DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互 作用和对药物增溶。缺点：皮肤刺激性和恶臭。癸基甲基亚砜（DCMS）用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。,2023/5/22

10、,pharmaceutics,21,3、氮酮类化合物,对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。,2023/5/22,pharmaceutics,22,4、醇类化合物,含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。,2023/5/22,pharmaceutics,23,5、其他吸收促进剂,挥发油，如薄荷油、桉叶油、松节油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸,2023/5/22,pharmaceutics,24,三、促进药物经皮吸收的新技术,除去角质层(striping of stratum corneum)角质层的水化作用(hydration

11、 of stratum corneum)离子渗透法(iontophoresis)电致孔法(electroporesis)超声波法(phonophoresis)温热热能法(thermal energy)无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器(powder injection),物理学方法(physical approach),2023/5/22,pharmaceutics,25,脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；角质层去脂质化(delipidization)；化学吸收促进剂的合用(coadminist

12、ration of chemical permeation enhancer)；前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。,化学方法(physical approach),2023/5/22,pharmaceutics,26,生化学方法(biochemical approach),生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor),2023/5/22,pharmaceutics,27,(一)离子导入技术（iontophor

13、esis）,离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。,2023/5/22,pharmaceutics,28,影响离子导入有效性的因素,药物的解离性质；药物的浓度；介质的pH值；电流；离子电极。,2023/5/22,pharmaceutics,29,离子导入技术的原理,1、离子导入 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。,2023/5/22,pharmaceutics,30,2、电渗析 当在皮肤上施加电流

14、时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤,2023/5/22,pharmaceutics,31,3、电流诱导 当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。,2023/5/22,pharmaceutics,32,4、电致孔Electroporation 在电流的作用下，角质层类脂质分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电流消失时，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。与经典离子导入技术有所不同，如需要较高的电压及电流，不限于离子药物的转运等。,2023/5/22,pharm

15、aceutics,33,大量实验表明，电致孔下皮肤中形成的LTRs是药物高速传输的最主要原因。LTRs是亲水性的，因而研究和应用主要集中在亲水性药物上。对于很多亲脂性的药物，尽管其被动扩散的量较亲水性药物较高，但仍远小于治疗的需要；且这些药物往往不能高度的离子化，离子导入效果不明显。,2023/5/22,pharmaceutics,34,(二)超声波技术,超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。,2023/5/22,pharmaceutics,35,超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分两种 1、超声波改变皮肤角

16、质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道 在超声波的放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。,2023/5/22,pharmaceutics,36,影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素 1、超声波的波长 一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz250kHz范围。2、超声波的输出功率 3、药物的理化性质,2023/5/22,pharmaceutics,37,(五)无针头注射器(Needle-Free injection

17、 systems),专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。第7代产品：Medi-Jector VISIONTM(299美元)。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。,2023/5/22,pharmaceutics,38,2、无针粉末注射器（PowderJact）,由液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。,2023/5/22,pharmaceutics,39,四、经皮

18、吸收制剂的研究内容(一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析；建立药物的分析方法进行方法学研究；设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定体外药物的透过率与时滞；进行药动学研究；进行临床研究。,2023/5/22,pharmaceutics,40,(二)药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt)J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基质中药物的浓度；Psc角质层中药物的透过系数；A透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；D角质层中药物的扩散系数；h角质层厚度。,2023/5/22,pharmaceutics,

19、41,通常其透过速率一定，属于零级反应过程。经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间(lag time)。tlag=h2/6D 通常药物的滞留时间在一小时以内。,2023/5/22,pharmaceutics,42,(三)经皮吸收的药动学解析 经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。,2023/5/22,pharmaceutics,43,(四)体外经皮吸收的研究 1、透皮扩散池 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，

20、在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。常用的扩散池有直立式和卧式两种。,2023/5/22,pharmaceutics,44,2、扩散液和接收液 扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。,2023/5/22,pharmaceutics,45,3、皮肤的种类和皮肤的分离技术 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体

21、皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。必须注意不损伤角质层。,2023/5/22,pharmaceutics,46,第三节 透皮给药制剂的制备,一、膜材的加工、改性、复合和成型 1、膜材的加工方法(1)涂膜法(2)热熔法 挤出法 压延法,2023/5/22,pharmaceutics,47,2、膜材的改性(1)溶蚀法(2)拉伸法 单轴取向 双轴取向,2023/5/22,pharmaceutics,48,3、膜材的复合和成型,涂布和干燥复合,2023/5/22,pharmaceutics,49,1、复合型透皮给药系统工艺流程,涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上

22、，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。,二、制备工艺,2023/5/22,pharmaceutics,50,2、充填封闭型透皮给药系统工艺流程,充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。,2023/5/22,pharmaceutics,51,3、聚合物骨架透皮给药系统工艺流程,骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。,2023/5/22,pharmaceutics,52,三、经

23、皮给药系统高分子材料,(一)膜聚合物与骨架聚合物 乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA)可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。,2023/5/22,pharmaceutics,53,聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。,2023/5/22,pharmaceutics,54,聚丙烯(polypropylene，PP)PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，

24、吸水性很低，可耐受100以上煮沸灭菌。,2023/5/22,pharmaceutics,55,聚乙烯(polyethylene，PE)具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90以下热水。,2023/5/22,pharmaceutics,56,聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET)具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。,2023/5/22,pharmaceutics,57,(二)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhes

25、ive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。,2023/5/22,pharmaceutics,58,聚异丁烯(PIB)类压敏胶 系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明。,2023/5/22,pharmaceutics,59,丙烯酸型压敏胶：主要有溶液型和乳剂型两类。(1)溶液型 一般由3050%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳性好，胶层透明，对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能，剥离强度和初粘性也好，但

26、其粘合力及耐溶剂性较差。,2023/5/22,pharmaceutics,60,(2)乳剂型 系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品，无有机溶剂污染，对极性高能表面基材亲和性好，但耐水耐湿性差。,2023/5/22,pharmaceutics,61,硅橡胶压敏胶 玻璃化温度低，具有良好的柔性、透气性和透湿性，耐水、耐高温和低温，化学稳定，一般使用其烯类溶液。具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和，化学性能稳定。,2023/5/22,pharmaceutics,62,(三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料 常用多层复合

27、铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。,2023/5/22,pharmaceutics,63,2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。,2023/5/22,pharmaceutics,64,3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。,2023/5/22,pharmaceutics,65,答：压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的

28、黏贴。,【课堂活动】透皮吸收制剂制备中，压敏胶可涂布在哪几层？,2023/5/22,pharmaceutics,66,四、透皮给药制剂的质量控制(一)粘附力(adhesive strength)的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。包括初黏力、持黏力和剥离强度。,2023/5/22,pharmaceutics,67,初黏力,初黏力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的黏接能力，即所谓的手感黏性。常用滚球斜坡停止法测定。,2023/5/22,pharmaceutics,68,持黏力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。,2023/

29、5/22,pharmaceutics,69,剥离强度表示压敏胶黏接力的大小，通常用180剥离强度试验法（即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)进行。=S/LBC180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。,2023/5/22,pharmaceutics,70,(三)释放度TDDS制剂评价分为体外和体内评价两部分 主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。,2023/5/22,pharmaceutics,71,(四)经皮吸收制剂生物利用度的测定 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCIV/DIV)生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量 静脉给药后排泄的总放射量,