医学遗传学生化遗传学.ppt
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1、第八章 生化遗传学1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,并提出了先天代谢缺陷(inborn errors metabolism)这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域.1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念.,第一节 分子病 分子病(molecular diseases)由于基因突变导致蛋白质分子在数
2、量或结构上产生异常,从而引起机体一系列病理变化,并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析,推论其泳动异常是分子结构改变所致,从而提出分子病的概念。,分子病的种类:依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症3、免疫球蛋白病4、膜转运蛋白病5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病,人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是常见的遗传病之一,从其分子结构到发病机理研究的较为清楚,是研究人类分子病的最好模型。原因:1)红细胞取材方便,来源丰富 2)血红蛋白浓度高,不需纯化 3)网织红细胞含有、珠蛋白mRNA,便于克隆其cD
3、NA 4)血红蛋白异常引起的疾病种类很多,血红蛋白病(hemoglobinopathy)是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。,异常血红蛋白病地中海贫血综合征,:由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。:珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。,一、人类正常血红蛋白的结构与组成正常血红蛋白结合蛋白:血红素 珠蛋白(Heme)(globin),珠蛋白,:、链,141个aa组成:G、A、,146个aa组成。,2类链2类链,一条肽链 一分子血红素 Hb单体个Hb单体 球形四聚体,Hb一、二级结构:氨基酸按照一定顺序形成多肽链、螺旋类链:(、)141个氨基酸,氨基酸按照一
4、定顺序形成多肽链、螺旋类链:(、(G;A)、)146个氨基酸,链相当于原始的链,链相当于原始的链。肽链上氨基酸按一定方式卷曲成螺旋,NC端分成8个螺旋段,各段经H键或离子键相互靠扰,形成三维空间,则非极性氨基酸位于内部,极性氨基酸在外部,血红素位于肽链折叠的口袋中,这位置可结合O2、CO2等。,Hb:三、四级结构 肽链+血红素 Hb单体四聚体,不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段Hb Gower1 22 胚胎Hb Gower2 22 胚胎Hb Portland 2G2,2A2 胚胎Hb F 2G2,2A2 胎儿Hb A 22 成人Hb A2 22 成人,在人
5、体不同发育阶段,上述各种Hb先后出现,并且有规律地相互更替。胚胎早期:先合成、同时或稍后合成、组成 HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 22、HbF 22 8周以后:、渐消失,达高峰,因此HbF 22上升而且开始合成 36周后:急速上升,速度下降,且大量合成 出生3个月后:迅速降低 HbA 占优势在整个过程中,各Hb消失是很协调的。,胚胎早期:先合成、同时或稍后合成、,8周以后:、渐消失,达高峰,出生3个月后:迅速降低,36周后:急速上升,速度下降,且大量合成,二、珠蛋白基因的结构与表达珠蛋白基因特点:排列紧密,有共同起源,含有假基因珠蛋白基因簇:控制类链合成
6、珠蛋白基因簇:控制非链合成珠蛋白基因定位 类珠蛋白Gene定位16p13。类珠蛋白Gene定位11p15。,基因簇:位于16号染色体短臂,上有2个基因,1个基因,以及2个假基因、1;基因排列顺序为:5-1-2-1-3,总长度为30kb。每个基因有3个外显子和2个内含子。,基因簇:位于11号染色体短臂,每条染色体上有、G、A、1、,总长度为70kb,每个基因排列顺序为:5-G-A-3,总长度为70kb基因有3个外显子和2个内含子。,在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。,基因结构:非常相似,均为3个外显子,2个内含子(IVS1、IVS2)珠蛋白基因:IVS1由117bp组成,
7、位于31和32密码子之间,IVS2由149或140bp组成,位于99和100密码子之间。珠蛋白基因:IVS1含130bp,位于30和31密码之间,IVS2大约含850bp,位于104和105密码子之间。,基因表达,E1 E2 E35-3 Transcription 转录 Processing 加工 5-Cap-polyAAAAA mRNA Translation 翻译,Gower,基 因,Gower,Portland,转录翻译,珠蛋白基因表达特点:发育阶段特异性 53顺次表达、关闭合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性 类、类链维持1:1的比例 总之,珠蛋白基因的表达具有时空特异性、
8、精确的协调性,三、血红蛋白病的分子遗传学 人类珠蛋白基因的组织特异性强,仅在RBC 及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变(异常Hb病)和数量畸变(地中海贫血)所致的疾病统称血红蛋白病,血红蛋白病分类:异常Hb病:基因突变导致珠蛋白结构改变 例如:镰状细胞贫血地中海贫血:基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如、地贫,(一)异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常,如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型:镰状细胞贫血症血红蛋白M病不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病,异常血红蛋白病主要类型:镰 状 细 胞 病
9、遗传方式:AR形成原因:6谷氨酸缬氨酸取代,形成HbS。在缺氧情况下,HbS聚合形成长棒状聚合物,使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高,导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。基因型:HbSHbS 镰状细胞病HbAHbS 镰形细胞性状HbAHbA 正常人,临床症状:血管阻塞的继发症状:一过性剧痛(腹痛、关节痛),脑血管意外急性大面积组织损伤:心梗,肺、肾脏损伤;慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡 诊断:血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性电泳:有一“”区带,镰状 细 胞 病,不稳定血红蛋白病遗传方式:AD(不完全显性)现已发现90余种分子机制:肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失,损伤了肽链的立体
10、结构,使其与血红素的结合能力减弱,形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀,形成Heinz小体,红细胞变形能力降低,通过微循环时容易被脾窦滞留破坏,从而导致血管内外溶血。代表疾病:Hb Bristol形成原因:链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状:先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大,血红蛋白病M病(遗传性高铁血红蛋白病)遗传方式:AD形成原因:肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代,导致部分铁原子呈稳定的高铁状态,影响Hb正常带氧功能临床表现:紫绀和继发性红细胞增多,氧亲和力改变的血红蛋白病形成原因:由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换,致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低,运输
11、氧功能改变。临床表现:红细胞增多症和紫绀,异常血红蛋白病分子基础 珠蛋白基因突变主要类型:(1)单个碱基置换(2)移码突变(3)密码子的缺失和插入(4)融合基因,1、单个碱基替换(90%):错义突变:是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例:HbS6 GAGGTG,谷氨酸缬氨酸镰状细胞贫血症。,无义突变:原密码子终止密码肽链合成提前终止例:Hb Mckees-Rock 145,DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA,PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖-酪-
12、组-终止Hb McKees-Rock 赖-终止,终止密码突变 终止密码编码氨基酸的密码,导致肽链异常延长。例:Hb Constant Spring 142,DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU,PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖-酪-精-终止Hb Constant-Spring 赖-酪-精-谷胺-丙-172,2、移码突变:在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变。例:loss 正常Hb 137
13、-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏-丝-赖-酪-精-终Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏-丝-冬胺-苏-缬-赖-139位密码子AAA缺失一个A使链出现新的终止密码,造成链增加了5个氨基酸,可形成Hb Wayne病。,3、整码突变:密码子的三个碱基同时缺失或插入。例:Hb Gun Hill 在链基因的第116位后面插入3个密码子(117-119),肽链出现重复,可形成Hb Grady病。,89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG-丝谷亮组半胱门冬赖亮组缬-,4、融合基因:由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链.产生
14、原因:减数分裂时同源染色错误配对,使基因之间发生不等交换。如Hb Lepore病的非链由基因和基因融合而成。,如HbLepore:类链由组成,N端与相同,C端与相同。故称链,Hb Lepore,下图中的Hb Lepore是由、链连接而成,称而反Lepore是由、链连接而成,称链,(二)地中海贫血(Thalassemia)最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名,实际上世界各地都有发生,非洲和东南亚也比较常见。珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成链和链合成数量不平衡,引起的溶血性贫血称为地中海贫血。,地中海贫血:链合成缺陷地中海贫血:链合成缺陷,0地贫:链完全不能合成地贫:链
15、有部分能合成,0地贫:链完全不能合成地贫:链有部分能合成,特点:b 都表现为低色素性贫血,1、地中海贫血 地中海贫血的特点 大多数地贫是由于Gene 不同程度缺失或功能障碍,导致不同类型的地贫。每条16号染色体上有两个Gene16p13 2 1 2 1 缺失一个基因为+地贫,链合成减少。缺失两个基因为0地贫,链不能合成。,地贫临床类型:,胎 儿 水 肿,地贫机理:依Gene改变:Gene缺失型(缺失1Gene),不等交换。非缺失型:突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。,有碱基替换,有内含剪接点缺失,使Hb结构异常,不能形成11二聚体,影响四聚体产生。、,非缺失型,缺失型,2、地中海贫血 珠
16、蛋白Gene 突变或缺失降或缺如珠蛋白链合成速率下 降溶血性贫血 0 地贫:链完全不能合成 地中海贫血+地贫:链部分合成,地中海贫血临床分类:,患儿颅骨及面颊部骨骼增大,头颅变大,额部隆起,颧高,鼻梁塌陷,两眼距离增宽,眼睑浮肿,形成地中海贫血的特殊面容。,-地中海贫血的分子基础地中海贫血已发现100多种突变类型,包括点突变和基因缺失。绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致,突变涉及基因内及侧翼序列。编码区突变非编码区突变启动子区突变RNA裂解信号突变加帽位点单个碱基突变,编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA(1)无义突变 密码子17:AC 密码子43:GT 0 地贫(2)移
17、码突变 密码子71/72:+A 密码子41/42:TCTT 0 地贫(3)起始密码突变 ATGAGG 0 地贫,非编码区突变 影响mRNA剪切、加工过程 内含子I GTAT丧失一个剪切信号。新的切点产生 同义突变激活I和 Exon隐蔽裂解位点 如:GGTAGT 产生新的剪切点,GTAT,GGTAGT,激活隐蔽剪切位点,启动子区突变 降低mRNA的转录效率,-28位AG 突变破坏了TATA Box。,RNA裂解信号突变 不能准确裂解和加polyA珠蛋白基因 3侧翼序列中AATAAAAACAAA加帽位点单个碱基突变 不能准确裂解和加polyA 加帽位点发生AC颠换,影响转录效率。通常是mRNA的第
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