代双膦酸盐的研究与发展.ppt

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1、1,三代双膦酸盐的研究与发展,目录,双膦酸盐的发展方向双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求双膦酸盐的临床疗效的发展三代双膦酸盐适应症的比较,双膦酸盐的发展方向,依替膦酸第一个上市的双磷酸盐,1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。,Fleisch H,et al.scinece 1969;165(899):1262-1264,双膦酸盐的研发方向,抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。,双膦酸盐的发展进程,第一代：不含氮双膦酸盐依

2、替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸,T.John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action.Aust Prescr2000;23:1302,双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系,双膦酸盐的化学结构决定活性强度,P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性,T.John Martin,et al.Aust Prescr 2000;23:1302Boisser S et

3、al.Cancer Res.1997;57(18):3890-3894,相对 R1 R2 强度依替膦酸盐OH CH3 1氯屈膦酸盐Cl Cl 10替鲁膦酸盐H S Cl 10帕米膦酸盐OH(CH2)2 NH2 100阿仑膦酸盐OH(CH2)3 NH2 1,000利塞膦酸盐HCH2 N 5,000伊班膦酸盐 OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸OHN N 100,000,no N,N,双膦酸盐的结构和种类,择泰具有独特的化学结构,独特的化学结构是择泰强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子,Gree

4、n JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.Green JR,et al.Pharmacol Toxicol.1997;80:225-230.,三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）,Green JR,et al.J Bone Miner Res,1994;9:745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,R=0.97,氯屈膦酸的

5、16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。,小 结,唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生,开始治疗后的时间(日),1009080706050403020100,未发生骨相关事件(SREs)的患者比例,中位时间:唑来膦酸 4 mg=376 天帕米膦酸二钠=356 天,0 50 100150200250300350400450500,P=NS,至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者,Lee S.Rosen et al.Cancer 2003;98:1735-44,多事件分析-唑来膦酸显著降低乳

6、腺癌患者骨相关事件(SREs)发生危险达 20%,危险比(95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者(n=1,648),乳腺癌患者(n=1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS et al.Cancer J.2003;98:1735-44,唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生显著减少乳

7、腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,从010研究中得出的结论,Lee S.Rosen et al.Cancer 2003;98:1735-44,1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0

8、.8,1,1.2,全部患者,SRE发生率，次/年,唑来膦酸组,安慰剂组,唑来膦酸显著降低SRE发生率,RR:0.57,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,43%,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,P=.003,39%,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,29.8,49.6,0,10,20,30,40,50,60,安慰剂,(N=113),唑来膦酸,4mg(N=114),唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0

9、.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,中位时间天P 值唑来膦酸 4 mgNR.004安慰剂360,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线

10、变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P.05.,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛,P=NS,需要骨放疗的患者比例,P=NS,与基线相比镇痛评分的变化平均值,患者。,61%,J Clin Oncol 2005;23:3314-3321,结论,唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似,J Clin O

11、ncol 2005;23:3314-3321,唑来膦酸 4 mg 41%.001(Kohno 2005),风险降低,口服氯曲膦酸 1,600 mg(Kristensen 1999)31%(Paterson 1993)17%(Tubiana-Hulin 2001)8%,P 值,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.59,帕米膦酸 90 mg 23%.001(Aredia protocols 18&19),0.77,依班膦酸 6 mg 18%.04(Body 2003),0.82,依班膦酸 50 mg 14%.08(Body 2004),0.86,

12、0.69,0.83,0.92,.03,全部 21%.00001,荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性,Pavlakis N,et al.Cochrane Database Rev,2005 Syst;,与安慰剂相比结果,即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益,研究设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件(SRE)或出现骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗：4 mg/月，共3个月研究终点：BPI评分；生活质量；骨标记物结果疼痛显著改善(P 0.001)13(41.9%)例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低(P=.028),Clemons M,et al.J Clin On

13、col,2006;24:4895-900,最严重疼痛评分,基线,第1周,第2周,第3周,第4周,1.96*SE 1.00*SE平均,6.5,5.5,4.5,3.5,2.5,1.5,5.5,5.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,基线,第1周,第2周,第3周,第4周,1.96*SE 1.00*SE平均,平均疼痛评分,经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数,Clemons M,et al.J Clin Oncol,2006;24:4895-900,其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛,其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸减少报告的疼痛

14、部位,Clemons M,et al.J Clin Oncol.2006;24:4895-4900.,3.4,3.0,2.6,2.2,1.8,1.4,1.0,0.6,报告的疼痛位点的数量,基线,4周,8周,1.96*SE 1.00*SE平均,换用唑来膦酸显著降低NTX水平,Clemons M,et al.J Clin Oncol.2006;24:4895-4900.,NTX=尿氨基末端肽,NTX水平变化（%）,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,第八周,-80,-60,-40,-20,0,20,40,国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议,在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的

15、情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。,M.Aapro，et al.Annals of Oncology 19:420432,2008,三代双膦酸盐适应症的比较,主要终点：减少或预防发生骨相关事件(SREs)的患者比例,Rosen LS,et al.Cancer J,2001;7:377-87Rosen LS,et al.Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.AbstractSaad F.etal.Presented at the SUO meeting.Abstract,唑来膦酸治疗骨转移的临床研

16、究结果,唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险,RCC=Renal cell carcinoma;ZOL=Zoledronic acid.1.Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23:3314-332;2.Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2004;96:879-882;3.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621;4.Lipton A,et al.Cancer.2003;98:962-969.,支持唑来膦酸,支持安慰剂,前列腺癌2,其他实体瘤3,肺癌3,肾细胞癌4,0,0.2,0.4,0.

17、6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,SRE的相对风险,乳腺癌1,三代双膦酸盐的适应征比较（国外）,欧洲批准=全球批准=,Rosen LS,et al.Cancer J,2001;7:377-87。Rosen LS,et al.Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.Abstract。Saad F et al.Presented at the SUO meeting.Abstract。J.J.Body,et al.Annals of Oncology 14:1399-1405,2003。Richard L.Theriault,et al.J Clin On

18、col 17:846-854。G ABRIEL N.H ORTOBAGY et al.N Engl J Med 1996;335:1785-91。B Kristensen,et al.J Intern Med,Jul 1999,246(1):67-74。S Rotstein,et la.Eur J Cancer,Jan 1992;28A(4-5):890-3。,三代双膦酸盐的适应征比较（国内）,小 结,第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐,三代双膦酸盐的发展总 结,强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势双膦酸盐化学结构的不断演变

19、使得其活性不断增强双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效预防骨相关事件更有效其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解骨痛唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐,Extension data,既往使用其他双膦酸盐治疗换用唑来膦酸的疗效,638例恶性肿瘤骨转移患者，其中乳腺癌56%，前列腺癌24%，多发性骨髓瘤 20%65%的患者既往已接受双膦酸盐治疗47.2%的患者使用双膦酸盐624个月26.5%的患者使用双膦酸盐24个月唑来膦酸静注 4 mg，3 4 周一次，共 6 次主要终点：疼

20、痛、生活质量评分、肾功能,Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695.,换用唑来膦酸可持续缓解疼痛,Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695,平均 VAS疼痛评分,n=461，*P 0.05 vs 基线,研究随访,*,*,*,*,*,*,换用唑来膦酸显著改善生活质量,Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695,FACT-G 评分变化,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,*P 0.05,*,*,*,给药2次 给药6次,身体评分,情感评分,换用唑来膦酸后对肾功能无明显影响,Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695,血肌酐升高,因血肌酐升高中断治疗,患者百分比（%）,血肌酐升高指：升高0.5 mg/dl（基线1.4mg/dl）；或升高1 mg/dl（基线 1.4 mg/dl）；或升高2倍以上（与基线相比）,研究结论,既往使用其他双膦酸盐的患者，在监测肾功能的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的：能显著缓解恶性肿瘤骨转移引起的疼痛能显著提高恶性肿瘤骨转移患者的生活质量,谢谢！,