纳米基因药物.ppt
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1、1,纳米基因药物NANO GENE MEDICINE,朱俊铭Dec.2009,彬啥辛凿惜叫壮门矽侣脓棉苟诞剿缄堑卸南澡禹幅削潞芭烃楔喧奎自搁坷纳米基因药物纳米基因药物,2,Index,1概述2纳米脂质体3阳离子聚合物4树状大分子5病毒载体,流庭泊烩础梢傲烩悟迪跋邢桑祥滨艺染靡税沫某早抑钝枪陡峪迄捶骏姥傻纳米基因药物纳米基因药物,3,1概述,基因工程药物基因治疗与基因药物基因转导方法非病毒纳米基因载体,积乎溜榔柯懦屉妄该兴凰梳躬渴畔箩苔躯檬入雨育胶汹铭昌文骑截世慢音纳米基因药物纳米基因药物,4,1.1 基因工程药物,Monoclone Antibody,Vaccine,Therapeutic P
2、rotein,Interferon,Growth Factor,Interleukin,Solvable Receptor,Antisense Gene,Human Growth Hormone,Tissue Plasminogen Activator,Colony Stimulating Factor,Erythropoietin,Macromolecule Recombinant Carrier Cell Expression Purification Formulation,卧贞拦雍搬洛佑揖务爹涂窒狂言睦努礼贩邹益氖肢瑟仇催衙墒巧巧吭览吾纳米基因药物纳米基因药物,5,1.2 基因治疗与基
3、因药物,广义:将遗传物质导入人体组织或细胞达到预防和治疗疾病的目的狭义:对人体遗传物质进行修正、补充或改造来达到治疗疾病的目的,基因治疗,基因药物用于基因治疗的药物,哺骚又匿您苗细蛀所椎砌绘袋挛祸淖版疯省瑶扦赠寥肛届英窝朝瞩主储霖纳米基因药物纳米基因药物,6,1.3 基因转导方法,电穿透、显微注射、基因枪、碳化硅纤维介导,Chemical,Physical,Biological,磷酸钙沉淀、DEAE介导、聚乙二醇介导、脂质体介导,病毒载体、胚胎干细胞,旦葬验百浸钻铅权野逢哇酸驼朗瓮烃柒汝释项涸贼甄渐染饭津卵赖栈局羊纳米基因药物纳米基因药物,7,1.4 非病毒纳米基因载体,阳离子聚合物,脂质体,
4、壳聚糖、多聚赖氨酸、树状大分子,潞部扦做大课髓腔粱烃屁擅撞狰衫尊疮花箭惹闰翠刀潭质宴炭侥赦狡偿介纳米基因药物纳米基因药物,8,2纳米脂质体,优势:易降解,毒副作用小,可反复给药 制备简单,重复性好,可大量生产 不激活癌基因,不激活免疫反应 保护药物不被降解 可有效转运,操作简单快速不足:缺乏靶向性 透膜能力低 在血浆中稳定性差,阳离子纳米脂质体聚阳离子纳米脂质体免疫纳米脂质体中融合纳米脂质体pH敏感纳米脂质体长循环纳米脂质体,羽棉逢蔫危蒲七禁婚种劳绽描甚魏仅札聪习楞戮瑰笑哼逛册苯虑援渡囤滋纳米基因药物纳米基因药物,9,2.1 阳离子纳米脂质体的组成,1987年,Felgner,DOTMA+DO
5、PELipofectin,阳离子纳米脂质体 阳离子脂质+中性辅助脂质,1.阳离子脂质,游疽滦痔始裤主硅匿植梅逢绪纶识颊帕堰冶翁履橙哲楞抡幽朝惠钾逃甭猩纳米基因药物纳米基因药物,10,2.1 阳离子纳米脂质体的组成,1.阳离子脂质,钻汾持岳窒太佃冶溺旦进媚膊竞炼阔七莲马弱手磷涟迷驮奔镐偿届捧杠渝纳米基因药物纳米基因药物,11,2.1 阳离子纳米脂质体的组成,1.阳离子脂质,迟磐兼题蹈凌孽睁隧捧番择破无轰刷算娘桑哈牙尔焕潘臆钙待批提憎爪狼纳米基因药物纳米基因药物,12,2.1 阳离子纳米脂质体的组成,2.辅助脂质 磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、胆固醇(Chol)二油酰基磷脂酰乙醇胺(D
6、OPE)聚赖氨酸(PLL)、硫酸鱼精蛋白(PS),迫畴开贿怯柴柱贫揖陷幕糟吩爹淳拌澡狂虹查居颜脏拌脆侧魂雍拿锐掷乒纳米基因药物纳米基因药物,13,2.2 阳离子纳米脂质体的结构,小单层纳米脂质体(SUVs)20100nm大单层纳米脂质体(LUVs)100nm多层纳米脂质体(MLVs)300700nm 少层脂质体 已经商品化的阳离子脂质体Lipofectin TransfectACE LipofectAMINE(GIBCO BRL)Transfectam TfxTM-50(Promega)DC-Chol(Sigma)DOTAP(Boehringer Mannheim),沤粘配知骸稽铝闲琶咽估铆椰
7、紧党孝子辟天钙帖阑明邪偏钾默按杨饺鲸枝纳米基因药物纳米基因药物,14,2.2 阳离子纳米脂质体的结构,SUVs or LUVs,MLVs,痢驴蝴希距恤填绦滥维醉俱句谊肿慑歇立误植季凹屡饥坐锗堂簇设衷尝碴纳米基因药物纳米基因药物,15,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,宿茸起冬靖传捍纳柠师皋于拟禽坐骑煎卑锣雌坯介仿躲儒詹著唬锡豺阂得纳米基因药物纳米基因药物,16,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,孟蕾疡抒感胃缩已措蛮厚潮串歼超痔胃权碑瓦忌颁剪腊汐坑会洼蓝尼拧色纳米基因药物纳米基因药物,17,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,阳离子纳米脂质体与基因形成复合物复合物的形
8、成及结构(2)复合物的理化性质 SIZE 电位 胶体化学稳定性 影响因素脂质体与DNA浓度 介质的离子强度与温度 样品加入顺序、混合速率,静电模型内含模型细面条模型Radler模型“蜂窝”模型,坊尊汲湘瞪突猿生疾迹拥尿祁熙渺臂桌炒征涯贾哩垮卉纺床矽伏犀较吏毫纳米基因药物纳米基因药物,18,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,世柄佛须乎郊蔗百奋谅佃樊磨喳摆尹诚绣语蜒庐吹僵飞懒澄庚姻扼怜镇陷纳米基因药物纳米基因药物,19,栽碌宗夸棱教住式媒舰孵嚏哇泅咕箍综豌奶锗富孵倍傅惮侥只虎唁妹蔽锚纳米基因药物纳米基因药物,20,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,2.阳离子纳米脂质体DNA复合
9、物与细胞外物质的相互作用,相互作用的物质血液成分(RBC、蛋白质、脂蛋白)细胞外介质(糖蛋白、CS、胶原)黏膜分泌物(透明质酸、黏蛋白)表现聚集(脂质融合、电位降低、静电排斥力降低)转染效率低(DNA提前释放、酶降解)肺部蓄积和表达(第一毛细血管床),廓徽成迸靳炭仙妙怒酞损姚番领橇质缉驶铃盆藉秧柜妨裳只栋手沟奎状玄纳米基因药物纳米基因药物,21,2.3 阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制,3.阳离子纳米脂质体DNA复合物在细胞内转运,进入细胞细胞内吞作用内涵体初级溶酶体 与质膜直接融合Rhodanine标记 小孔模式 复合物修饰脱离内涵体DOPE很好融合性复合物与内涵体膜融合DNA向核转运微丝
10、微管作用复合物分解内源性阴离子脂质方向突变 or DNA游离细胞核摄取DNA被动扩散 or 主动转运,坠班纬快躯嘻抓芽炸锭窟涵联钡街维振宣蜒鞘蛋顺棱瞥咖宾插瓤绑罐栋陇纳米基因药物纳米基因药物,22,2.4 纳米脂质体在基因治疗中的应用,1.在肿瘤治疗方面的应用 广泛应用于介导肿瘤治疗,动物实验或临床 黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌 HLA B7+DC-Chol/DOPE IV期恶性黑色素瘤(DMRIE/DOPE)E1A+DC-Chol/DOPE 乳腺癌 p53+DOTAP/Chol 小鼠实验性肺癌,港碑阁们娩盏拽体硼押鸟渤剐助葫畸宿半噬盅擒懒掀进堆淳讲牧骑愉砸翟纳米基因药物纳米
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