口服缓控释制剂的研究进展.ppt

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1、口服缓控释制剂的研究进展沈阳药科大学药剂教研室 潘卫三,绪 言定速释放型缓控释制剂定位释放型缓控释制剂定时释放型缓控释制剂结 语,内 容 概 要,近年来药物给药系统（Drug Delivery System，DDS）的发展速度很快，有人预测：到2005年，全球DDS市场销售额可望达到1000亿美元（见下页表1）。其中口服缓控释制剂目前已得到了迅猛的发展（见表2）,表2.20002001年著名缓控释制剂的销售额（亿美元）,绪 言,表1.20002005年全球DDS市场销售额（亿美元）,口服缓控释制剂的在学术上的特点：避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性；减少每日用药次数，

2、提高病人用药的顺应性。,常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线,口服缓控释制剂的在商业上的特点：研究的周期较短，开发成功率较高；经济风险小，投资回报率高；技术含量高，便于市场宣传。,从总体上看，目前的口服缓控释制剂主要有以下3大类型：一、定速释放型缓控释制剂 二、定位释放型缓控释制剂 三、定时释放型缓控释制剂,定速释放型缓控释制剂是使药物按一定速度进行释放，该释药速度与药物的体内吸收速率可能有一定相关性，但并不一定与之相等。1.骨架型缓控释制剂 骨架型缓控释制剂在释药机理上一般属于扩散控释系统，其释药一般符合一级速率过程，合理的处方设计也可使其释药达到零级速率过程。按骨架材料的不

3、同又可分为以下4种。,一、定速释放型缓控释制剂,不溶性骨架缓控释片 是以不溶于水的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。溶蚀性骨架缓控释片（即蜡质骨架片）是借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物，其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程，呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、峰蜡等。,亲水性凝胶骨架缓控释片 是目前口服缓控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%70%，其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程。药物的水溶性不同，其释放机制也不同：对难溶性药物则以骨架溶蚀为主，而对于水溶性药物，主要以药物的扩散

4、为主。很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料，其中以羟丙甲基纤维素（HPMC）的研究与应用最多。,2.薄膜包衣型缓控释制剂通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂（包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类 制剂在释药机理上属于扩散控制。,混合性骨架缓控释片 是使用2种以上的不溶性骨架材料、蜡质骨架材料或亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的缓控释片。,常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等；随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材料及品种不断增多，如聚丙烯酸树脂水分散体、EC水分散体（Surlease和Aquacoat两种商品）、醋酸纤维素胶乳等。,薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图,药物的

5、扩散,3.渗透泵型控释制剂渗透泵控释制剂是以膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释药为基本特征的一种新型释药系统。口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，是目前控释效果最为理想的控释制剂。,渗透泵控释片内的渗透压一般比释药环境的渗透压高56倍，半透膜厚度10100m，释药孔径4001000m。,口服单室渗透泵控释片图示1,按照结构特点，可将口服渗透泵控释制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两大类。单室渗透泵片（EOP）EOP的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或

6、混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。EOP适用于大多数水溶性药物（S为530g/100ml）。,硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的释放曲线,本实验室的研究结果（一）,初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图,片心=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,释药孔（Orifice),半透性衣膜CA,当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯（Polyethylene oxide，PEO）吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。,双层渗透泵片图,含药层,单

7、室（双层）渗透泵片（PPOP）片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。,助推层,单室（双层）渗透泵片释药过程图解,双层渗透泵控释片的制备工艺：,制备含药层颗粒,制备助推层颗粒,压制双层片心,包半透性衣膜,制孔,包防潮衣,质检包装,国外学者及Alza、Pfizer等大型制药公司首先采用这种双层渗透泵制剂技术，将硝苯地平、格列吡嗪等几个难溶性药物制成了日服一次的双层渗透泵型控释片，如拜新通（Procardia XL）,瑞易宁（Glucotrol XL）等，初步解决了难溶性药物制成渗透泵型制剂这一难题。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂较为成熟并适于工业化生产的方法。

8、但制备工艺的繁杂也在一定程度上限制了双层渗透泵片的广泛应用。,本实验室的研究结果（二）,格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线,本实验室的研究结果小结（三）,自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪）,平台期,双室渗透泵片,双室渗透泵片 以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。,4.离子交换树脂（型）缓控释制剂,口服离子交换树脂控释制剂（Oral drug-resinate c

9、ontrolled-release system,简称ORCRS）是将可解离的药物与树脂结合得到药物-树脂复合物（还需包衣），该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来，去发挥疗效。,生物碱等药物的阳离子,形成药树脂复合物,自1956年首次提出将离子交换技术应用于控制药物释放以来，此类制剂的研究报道和专利申请日渐增多。目前制备技术比较成熟并已有系产品上市的是美国Pennwalt公司的Pennkinetic系统。以Amberlite GC120型树脂为载体的氢溴酸美沙控释混悬剂（商品名为Delsym）和以Amberlite IRP69型树脂为载体的双氢可待因控释混悬剂（商品名为Histi

10、ons），均已获得良好的治疗效果。适宜制成这类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠等等。,5.干乳型缓控释制剂 已有人将乳化技术用于制备缓控释制剂，即在W/O型乳剂中，加入亲水性及亲油性SiO2，可以制成一种新型的口服缓释给药体系吸干乳，其缓释作用主要取决于粒子的大小及初乳油相的组成。6.固体分散型缓控释制剂 利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制备固体分散体，既可提高生物利用度，又可以达到缓释长效的目的。Najib等将用EC将磺胺嘧啶制成固体分散体，其体外释放符合零级动力学，过程。,7.包合物型缓控释制剂有人将

11、乙基-CD与地尔硫卓制成包合物，经研究发现：其延缓释药作用与乙基的多寡有关，如三乙基-CD包合物的缓释作用明显强于二乙基-CD包合物。若将乙基-CD包合物与-CD包含物以适当的比例配和使用，可获得较为理想的缓控释效果。,本实验的研究结果（四）,优化处方的体外释放曲线,8.微球（囊）型缓控释制剂Leucuta等用明胶甲醛化制成的硝苯地平微球并在微球外包EC和聚乙烯膜制成微囊，其体外释药表明：微球按一级动力学释药，包衣后的微囊按零级动力学释放。口服该缓释微球或微囊可维持有效浓度（1015ng/ml）以上10个小时（用作微球、微囊混悬剂的分散介质是该药物的饱和水溶液，从而阻止药物在贮存期间从微球或微

12、囊中渗漏出来）。,二、定位释放型缓控释制剂 定位释放型缓控释制剂是在胃肠道某部位长时间停留并释放一定量药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位药物吸收的目的。1.胃滞留型给药系统 它是通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系。按照其结构特点，可将胃滞留型给药系统分为如下几类。,胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）,消化系统概观,使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，所以也被称为塞子型系统（plug type system）。,十二指肠,药物口腔喉部食道贲门胃幽门十二指肠空肠回肠盲肠升结肠

13、横结肠降结肠乙状结肠直肠肛门。,pHStomach=1.0-2.5Proximal SI=6.60.5Terminal Illeum=7.50.4Proximal Colon=6.40.4Distal Colon=7.00.7,Shell等则使用聚氧乙烯（PEO）和HPMC制备了此类制剂，并加入了可从生理上引起饱感的化学物质。在生理饱感的情况下胃蠕动能力降低，这段时间内制剂将充分膨胀从而发挥作用。但设计时应考虑：不应阻挡幽门排空其它食物，还必须有足够的强度来承受胃强有力的蠕动，这也是它的难点所在。还有人把药物制成折叠伞状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开（胶囊壳先破裂），故而不能通

14、过幽门进入十二指肠。,胃内漂浮型给药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成，这是胃内滞留型给药系统的主要研究方向。对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备工艺即可。对于溶解性不好的主药，可制成制成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂浮室的方法来解决（见下页图）。,带有漂浮室的胃漂浮制剂,胃内生物粘附给药系统,是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。一般认为是粘液

15、（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。,磁导向定位给药系统,有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中的滞留时间，结果显示药物的生物利用度有很大提高。尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。,胃滞留型给药系统的优点,1.改善某些药物的吸收效果对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果可以得到改善。例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用HPMC和十八醇制成维生素B6的胃漂浮片剂后，其体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠道滞留时间明显比普通片延长，改善

16、了其吸收效果，提高了生物利用度。又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，Anil等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。,对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可使其在胃内得到较好吸收例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善吸收、提高生物利用度。,又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，Anil等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。,又如：有人根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，主

17、要在胃内吸收的特性，以HPMC和十六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既延长了制剂胃内滞留时间，又减少了血药浓度波动性，降低了毒副作用。再如：有人将可溶于胃液、不溶于肠液的美欧卡霉素制成了胃漂浮型缓释片，胃内滞留时间长达7h，与普通片相比，其相对生物利用度为248.66%。,2.增加某些药物的治疗作用对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加其治疗作用，并由于缓释可以相对减少药物对胃的刺激作用。例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸，延长制剂在胃中的作用时间，增加其治疗作用。,又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃炎和消化道溃疡的治疗，

18、有人制备了复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片，在胃内滞留时间长达46h，相对于普通片12h明显延长，从而提高了药物的治疗作用。再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，体外溶出符合一级动力学过程，胃内滞留时间明显长于普通片。,胃内滞留型给药系统的辅料 从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料有以下一些：可采用的亲水凝胶骨架成分主要包括：甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）。可采用的助漂

19、成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等。,可采用的产气成分主要包括MgCO3，NaHCO3等。可采用的膨胀成分主要包括交联PVP、交联CMC、羧甲基淀粉钠等。可采用的增粘成分则一般使用卡波普、海藻酸盐及黄原胶等。,2.结肠定位给药系统 该系统是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病（慢性结肠炎、结肠癌等）的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏、增加药物在肠道吸收有重要意义。常用的结肠定位技术有：某些合成高分子材料仅在结肠部位的较高pH值下才溶解，或某些聚合物如-淀粉、果胶酸钙等，仅仅在结肠特殊酶或正常菌丛的特异性作用下才能分解（溶解），用这类材料即可制成结肠

20、定位给药系统。,例如：Milojevic等利用直链淀粉不被小肠酶系分解，而是由大肠菌丛发酵破坏的特点，将5-氨基水杨酸与EC（1：4）混合包衣制成了结肠定位释药制剂。该制剂在pH1.2和pH7.2的释放介质中均不释放药物，而在大肠细菌液中迅速释放药物。,三、定时释放型缓控释制剂,定时释放系统又称脉冲释放系统，该系统的目的不是维持稳定的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次释放药物。它不同于零级或一级释药的缓控释制剂，它能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。,临床实践表明：许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁

21、生命的疾病发作亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间的发作是活动期间发作的100多倍，最需要药物的时间是清晨4点。高血压病人清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，病人最可能出问题。因此，最需要药物的时间是清晨3点左右。,赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司合作，采用渗透泵片新技术制成的择时（延迟）释药系统已上市，晚上9点睡前服用，6小时后（凌晨3点）开始释放药物，可以有效的预防心肌梗死等的疾病发作。,1.渗透压控释的定时释药系统 选用不溶性的胶囊囊身（装入药物）和半透性的胶囊囊帽（装入渗透活性物质），囊身与囊帽间加一个类似活塞的不透水的刚性材料。囊帽中的渗透活性物质逐渐吸水，经一定时间后产生足

22、够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出（囊身与囊帽互相脱离），从而迅速药物释放出来，达到定时释放的效果。,药物,渗透活性物质,活塞,2.膜控释的定时给药系统 将药物与淀粉等辅料混合制得微丸，然后用高分子聚合物包衣形成一层控释膜，若干小时（如6小时）后该膜溶解破裂，从而达到延迟释放的效果。,3.膨胀控释定时释药系统Scherer DDS公司研制开发了定时脉冲活塞胶囊。药物装于不溶性囊身中，胶囊径口有亲水凝胶制成的塞子，其外覆以一层可溶性的膜，水溶性膜遇水环境溶解，水凝胶塞溶胀，经一定时间与胶囊脱离，药物即从囊中释放出来。其脉冲释药时间由塞子的大小和插入的深浅控制。,综上所述，口服缓控释制剂由于服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠而受到医生和病人的欢迎。我国近年来口服缓控释制剂的发展比较迅速，已被批准和正在开发的缓控释制剂不断增多，但目前真正上市销售的品种还不多，主要是国产缓控释辅料品种少、质量标准不严格等，应该加强有关辅料的研究和开发或引进。,结 语,新科研楼206-209室（药剂教研室）潘卫三E-mail:Tel:024-23953241,谢谢！,