阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理.ppt

《阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理.ppt（40页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理,阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法,注意事项：认真阅读产品说明书，重视患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片说明书,肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性,年龄病理分期身体状况合并基础疾病合并用药代谢酶差异,体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。,500 mg 起,1-2周后,患者个体化的起始剂量,考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始,不良反应概述,阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：血

2、液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量,注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。,阿帕替尼不良反应的管理,特别关注的不良反应,高血压,蛋白尿,手足皮肤反应,出血,高血压是抗血管生成药物的常见不良反应,“,”,.,高血压,高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见

3、的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。,1.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.2.Rini BI.Clin Adv Hematol Oncol,2010,8(6):415-416.3.Kostas N,et al.Bio Drugs,2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相关高血压的发生情况,血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应

4、慎用阿帕替尼。,高血压,导致高血压的可能因素,抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素,高血压,1.Roodhart JM,et al.Curr Clin Pharmacol,2008,3(2):132-143.2.Eremina V,et al.N Engl J Med,2008,358(11):1129-1136.3.Lankhorst S,et al.Antioxid Redox Signal,2014,20(1):135-145.,美国NCI推荐：监测血压应该贯穿VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程,明确基线血压,治疗前,

5、保持血压稳定和尽可能140/90mmHg治疗初期的2周内，每日监测血压,治疗中,高血压患者:给予阿帕替尼前，预先控制血压(140/90mmHg)；血压正常患者:不推荐预防性降压治疗,高血压,1.Maitland ML,et al.J Natl Cancer Inst,2010,102(9):596-604.2.Ivanyi P,et al.Dtsch Arztebl Int,2008,105(13):232-237.3.Larochelle P,et al.Curr Oncol,2012,19(4):202-208.4.Cohen RB,et al.Invest New Drugs,2012,

6、30(5):2066-2079.,阿帕替尼相关高血压的防治建议,高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议,高血压,降压药的选择,遵循中国高血压防治指南2010，并且参考患者的心血管事件风险,A,B,合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,C,阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压,高血压,1.中国高血压防治指南2010 2.老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版)3.Mariette H,et al.J H

7、ypertens,2009,27(12):2297-2309.,高血压的处理：患者教育,高血压,阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况,蛋白尿一般在阿帕替尼服药后周左右发生，通常无症状，系可逆性 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理,蛋白尿,抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制,肾小球滤液中蛋白质，超过肾小管重吸收能力；肾小管上皮细胞的蛋白水解酶,Eremina V,et al.Nephron Physiol,2007,106(2):32-37.,蛋白尿,肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测,蛋白尿,美国慢性肾功能不全（CKD）分期,肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨

8、慎和密切监测；肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次；发生蛋白尿时，要及时就医。,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis,2002,39(2 Suppl 1):1-266.,阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议,蛋白尿,蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议,基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用,蛋白尿的处理：患者教育,手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮

9、肤毒性之一,阿帕替尼/期临床研究中HFSR的发生率,HFSR,阿帕替尼引起的HFSR的特征:发生率与同类药物相似；多在服药后23周发生，通常为轻中度；支持对症治疗常可减轻或缓解。,1.McLellan B,et al.Dermatol Ther,2011,24(4):396-400.,2.Qin SK.J Clin Oncol,2014,32(15 Suppl):a4003.,Data on file,试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）,P=0.0003,手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的

10、关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。,研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好,HFSR,阿帕替尼相关HFSR 防治建议,HFSR,手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议,阿帕替尼未明显增加出血倾向,*一般在服药后第1周期内发生,出血,抗血管生成药物可能引起出血的机制,抗血管生成药物,出血,Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.,01,02,03,04,胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（）者,对于大便潜血（），且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌，且经治医师认

11、为有可能引起瘤灶出血者,凝血功能异常，具有出血倾向者,阿帕替尼相关出血的防治建议(1),个月内有黑便和/或呕血病史者,具有高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼,出血,阿帕替尼相关出血的防治建议(2),用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,关注患者是否发生出血倾向及有关症状,一旦出现严重异常(/4级)，建议停药,如果发生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按临床常规积极治疗出血,曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼,在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合,出血,一般不良反应,乏力,腹泻,伤口

12、愈合延迟,肝功能损伤,恶心、呕吐,一般不良反应,乏力概况：阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69*。对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。可能引起乏力的可能原因：,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,合并药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等）甲状腺功能减退合并症（糖尿病、贫血、抑郁症）心力衰竭疼痛,疾病进展其他炎症方面的原因（感染等）中枢或周围神经肌肉病变自主神经病变其他病因,乏力的处理,Wo

13、od LS,et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Larkin JMG,et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.,一般不良反应,腹泻：通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级腹泻发生率为1.35。对于12级腹泻，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明

14、显减轻或停止；再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,腹泻是分子靶向药物治疗中出现的常见不良事件,*分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明，抗VEGF可能损伤肠粘膜,a药物与细胞毒化疗联合使用,J Clin Oncol.2016 Feb 16.pii:JCO635995 Loriot Y,et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.Motzer RJ,et al.Cancer.2010;116:4256-4265.Hude

15、s G,et al.NEJM.2007;356:2271-2281.,腹泻的处理,Wood LS,et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007;1:S41-S54.,阿帕替尼治疗中各级恶心/呕吐的发生率,阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究,Data on file,恶心/呕吐的处理,Larkin J,Fishman M,Wood L,et al.Am J Clin Oncol 2014;37

16、:397-403.Jordan K,Sippel C,Schmoll HJ.ONCOLOGIST 2007;12:1143-50.,教育患者少量多餐告知患者可能出现消化道不适，如果出现持续或严重的腹痛，应当立即就医,营养咨询最大程度控制疾病相关性恶心评估消化不良、厌食、早饱,保持阿帕替尼的原剂量水平饮食调节止吐治疗积极静脉补液处理2级恶心和呕吐,3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；等CTCAE级别2级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平门诊静脉补液，对难治性恶心/呕吐进行住院治疗,处理,在使用阿帕替尼治疗时，应增加监测频率。开始治疗前和治疗过程中应当进行肝功能检测，在治疗前4个月至

17、少每月监测一次，之后也应定期监测。,阿帕替尼治疗中肝功能损伤发生率及处理,阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究,发生情况在国内多中心III期试验中，阿帕替尼未引起了伤口愈合延迟的不良事件。,伤口愈合延迟的发生情况与处理,处理,当出现伤口愈合延迟时，请在创伤治愈前中止给药并进行适当处置。当需要进行大手术或介入处置（内窥镜检查等）时，需要考虑提前4-7天中断本品给药，对低血压患者的血压进行深度监控。在创伤完全治愈、未发现创伤愈合并发症（愈合延迟、创伤感染症、瘘管等）时、小手术7天后、大手术2-3周后，可以重新开始本品给药。,发声困难的发生情况,阿帕替尼的发生情况阿帕替尼引起的发声困难的具体表现为声音嘶

18、哑。在国内多中心期临床研究中，阿帕替尼组有14例（约7.95%）患者发生轻度声音嘶哑，无重度（3/4级）声音嘶哑发生。,其它抗血管生成药物的报告VEGF/VEGFR抑制剂引起的发声困难贝伐单抗、舒尼替尼 或索拉非尼均有报告发声困难在治疗开始后第一周内出现,发声困难发病机制推测,Hartl DM,et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.,VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚声襞的强直和僵硬会降低声波震动的质量原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，进而导致粘膜下层和粘膜的细胞外基质失水异常血管（如毛细血管）扩张，可能对粘膜产生团块效应，从而干扰粘膜

19、波形，使之变得不对称还可能通过脱靶效应直接导致喉粘膜萎缩,发声困难的处理,Schwartz SR,et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131.Rosen CA,et al.Am Fam Physician.1998;57:2775-2782.,教育患者多饮水，避免刺激（如粉尘、吸烟、酒精、工业化学物质）足量饮水不但能降低发声困难风险，还能改善发音费力建议患者避免喊叫或耳语，以降低发音张力。建议书写交流替代说话,有针对地详细询问病史对头颈部进行体格检查认真客观地听患者嗓音向家属/朋友询问病情诊断标准：声音质量改变，音调，响度，发音费力影响交

20、流或降低声音相关性生活质量,除了健康教育，无需药物干预给予患者和家属情感上的支持,3级或声嘶发生后3个月仍未缓解者，可考虑转至耳鼻喉科就诊，怀疑有严重的基础性病因者，不论持续时间，都需转诊,总 结,1.重视阿帕替尼治疗期间常见的不良反应，大多数不良反应都有安全管理的办法。2.阿帕替尼有规范化剂量调整方法，可以进行个体化剂量调整。3.在治疗之前进行患者教育，使患者有不良反应的发生预期，可以使患者依从性以及后续不良反应的处理更加及时。3.在不良反应发生后，患者可以耐受的情况下，应该继续使用，使患者更多地获益。4.阿帕替尼存在抗血管生成的机制，有些不良反应的发生与之相关性不大。5.部分高风险患者慎用。,