长沙医学院药学系药剂教研室黄明.ppt

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1、长沙医学院 药学系药剂教研室 黄明秋,第六章 药物的排泄,第六章 药物的排泄,掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素掌握肾小球滤过的特点掌握肾清除率的意义、对药物作用的影响熟悉药物胆汁排泄的过程、特点熟悉肝肠循环概念及其对药物作用的影响了解药物排泄的其它途径,Chapt 6 Drug Excretion,肾排泄胆汁排泄其它排泄途径：唾液、乳汁、汗液、肺,主要内容：,Drug Excretion,药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。,肾的解剖结构,药物的肾排泄,肾单位的基本功能

2、,肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收、分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。,肾单位结构,肾脏排泄,肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 影响肾排泄的因素 肾清除率,肾小球的滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10 nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但与血浆蛋白结合的药物不能被滤过。,肾小球的滤过肾脏血流量为1200 mL/min肾小球的滤过率(

3、GFR)125mL/min,肾小管重吸收,肾小球滤过的液体99%被重吸收；大多数药物从肾小管远曲小管重吸收，主动、被动两种方式。脂溶性分子型药物可被动转运重吸收；内源性物质被主动转运重吸收，有竞争抑制现象；,药物的脂溶性：尿液pH：可影响药物的解离度，因而影响重吸收尿量：影响浓度差,影响药物重吸收的因素,脂溶性大有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。,pH对磺胺类清除的影响很显著,尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。,尿量增加，清除率增大,尿量增加，重吸收减少,肾小管的

4、分泌：,指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管能主动分泌有机酸和碱，维持体内酸碱平衡；分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。分泌过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。,阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸(PAH)、磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为N-甲基烟酰胺，吗啡等。,E.随尿液排泄,肾排泄率=(1-FR)(分泌率+滤过率）,影响肾排泄因素,1.药物脂溶性2.血浆蛋白结合率3.尿液pH与尿量4.合并用药5.药

5、物代谢6.肾脏疾病：肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。,肾清除率（renal clearance，Clr）,单位时间内肾清除的药物量所占血浆容积数。Clr=(dx/dt)/Cp=(U V)/C(x/t)/Cp,Clr GFR,说明可能有肾小管分泌；Clr=GFR,说明只有肾小球滤过；Clr GFR,说明可能有肾小管重吸收,菊粉（Mw 5200）可滤过，不代谢，不与蛋白结合，无肾小管分泌和重吸收，用于GFR测定，其清除率等于GFR。GFR 菊粉血药浓度=菊粉尿药浓度 单位时间排尿体积GFR=(菊粉尿药浓度 单位时间排尿体积)/菊粉血药浓度,肾

6、清除率（renal clearance，Clr）,胆汁排泄,胆汁的形成：肝细胞分泌，贮存于胆囊，分泌于十二指肠。成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml。胆汁排泄机理：被动扩散 主动转运 胆汁排泄与分子量有关:300Mw5000,被动扩散,血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:1、药物通过细胞膜小孔进行扩散;2、药物在膜的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。,主动转运,有些药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运机制，因此药物浓度显著高于血浆中的浓度。,特点：饱和现象;逆浓度梯度转运;竞争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。,主动转运系统:

7、有机酸有机碱中性化合物胆酸及胆盐重金属,肝肠循环(enterohepatic cycle),药物及其代谢物随胆汁排泄到十二指肠，在小肠又 被重新吸收回到门静脉，进入肝脏。母体药物一般可被重吸收，代谢物因极性大，不易重吸收；药物与葡萄糖苷酸结合物，可在胃肠道被微生物分解称为母体药物而被重吸收。己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内酯等口服后都存在肠肝循环。,己烯雌酚的肠肝循环,由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后,受到饮食和酶解过程的影响,有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象,影响胆汁排泄的因素,1.极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。2.胆汁流量：

8、流出量增加则加速排泄。3.分子量大小：分子量300，胆汁排泄；分子量500，胆汁排泄大；分子量5000，几乎不能排泄。4.种属差异：不同种属显著不同。5.肠肝循环:,其它排泄途径：,乳汁：汗腺：唾液：肺部：,药物从乳汁排泄,大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。但是,有些药物从乳汁排出较大,导致婴儿的毒副作用。如红霉素、四环素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。,影响乳汁排泄因素,(1)药物的浓度梯度：未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。(2)药物的脂溶性：脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中(3)血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.47.6,比血浆低。通常弱

9、酸性药物在乳汁中的浓度低于血浆浓度。(4)药物分子大小:分子越小,越容易转运。,慎用药物,乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前34小时用药。,研究方法,整体动物或人体排泄实验：收集尿、粪，药物及代谢物总排泄回收量应达剂量的60%以上；放射性标记方法：是药物排泄研究的较好方法；胆汁排泄实验：胆总管插管术，胆汁是研究代谢物的很好样品。,药物的体内过程,吸收（absorption）药物被机体摄取的过程为吸收，即药物从用药部位进入循环系统的过程。分布(distribution)药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程代谢(metabolism生物转化biotransformation）药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄（excretion）药物或其代谢产物排出体外的过程,转运（transport）处置（disposition）消除（elimination）,各种剂型的体内过程,片剂,胶囊剂,颗粒剂,散剂,溶液剂,栓剂,舌下片,吸入剂,静注,肌注,透皮,尿排泄,胆汁,胃肠道,崩解分散溶解,