组织学类型对治疗策略的影响approve.ppt

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1、组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响,2012.5.10,内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,影响NSCLC生存的预后因子,预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关PS性别年龄分期吸烟状态种族EGFR突变,影响NSCLC生存的预测因子,预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变性别组织学类型：已日益受到重视,主要内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组

2、织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,组织学分类,既往临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC),目前临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他,鳞状细胞癌,起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。此特征随分化程度不同而变化，分化良好肿瘤中明显，分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的20-30绝大多数由吸烟引起,腺癌,具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是肺癌发病率最高的类型 占40-50,腺癌的特点,可单发、多发或

3、表现为弥漫性发生于外周并累及胸膜为临床最常见改变其余可发生于肺中央或支气管部位时伴随肺纤维化淋巴和血性转移是主要播散途径,肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社 2008年第一版,肺腺癌分子特征腺癌亚型组织学起源,外周型腺癌主要起源于终末细支气管的Clara（克拉拉）细胞和肺癌型上皮细胞，TTF-1常+。位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞，TTF-1-。AAH到AIS再到浸润腺癌进展过程中分子变异规律：EGFR/KRAS-m常在正常上皮、AAH及AIS等早期病变中 EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷贝数扩增则在进展至浸润及转移阶段时出现。,肺腺癌分子特征组织学与分子特征,最典

4、型的是浸润性黏液型腺癌常KRAS-m，EGFR-w，TTF-1（-）。存在多个基因变异互斥现象，如EGFR与KRAS、EGFR与LKB1。EGFR-m高发于亚裔非烟的非黏液型腺癌，约30%，主要与AIS、LPA、乳头状或微乳头状腺癌相关。KRAS-m常于非亚裔、烟和浸润性黏液型腺癌，似与实性腺癌相关。BRAF V600E-m可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型腺癌相关。,腺癌的组织学分类发展,1967年腺癌分支气管源性和肺泡源性；1981年出现腺泡状腺癌、乳头状腺癌、BAC、实性腺癌4种基本分类；1995年Noguchi发现肺腺癌6种预后不同分型后，BAC成研究主角之一；2004年发现EGFR

5、活化突变，更使高突变率BAC腺癌混合亚型成热词。,大细胞癌,未分化NSCLC，缺少SCLC的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的9%,手术切除标本中肺腺癌IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生原位腺癌（3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低

6、级别、高级别）肠型腺癌,非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,小标本活检及细胞学分类,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,注意,随低剂量螺旋CT体检发现早期癌增多，完全切除的小肺癌标本也增多。其病理诊断一直较笼统。新分类入新概念，如AIS及MIA。如不能光镜下分类，应IHC和（或）组化染色进一步，报告注明分类是IHC或组化染色得出。,小活检或细胞学标本,尽少用组织学类型不明型（NSCLC-NOS）术语。但新分类下，小活检和（或）细胞学标本中，1

7、030%仍诊为NSCLC-NOS大C癌、肉瘤样癌和形态学缺乏明确鳞或腺癌特征，而IHC又很难判定时，应诊为NSCLC-NOS（not otherwise specified），译为“NSCLC-分型困难”、“NSCLC组织型不确”或NSCLC非特指型”，不应译为“NSCLC非特殊类型”不应在小活检或细胞学标本中作AIS、MIA或大细胞癌诊断。由于组织学异质性，小标本不能代表整个肿瘤，面临的困难是对低分化肿瘤分类，目前光镜下很难或不能清晰识别其分化。标明是否仅基于光镜作出诊断或是否需特殊染色。这种分类方法更强调使用和整合IHC如TTF-1和p63染色、组化（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种手段。

8、,概念更新,1.不再用BAC和混合型腺癌名称，代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）命名。AIS：瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（3 cm）取代原单纯型BAC。BAC-AIS摘掉恶肿帽子。虽“BAC”不用，但不管是BAC还是AIS，其生长缓慢、分化良好但善变特性都不会因此改变。MIA：孤立、鳞屑样生长为主且浸润5mm的小腺癌（3 cm）。取代原BAC伴局灶浸润。2者常表现为非黏液或极罕见黏液型亚型，LYM极低，根治术后疾病特异性OS近100%,概念更新,2.浸润性腺癌：新增“微乳头状生长方式”亚型，预后差。将WHO中透明C腺癌、印戒C腺癌归入实性为主亚型。浸

9、润性腺癌由不同亚型混合而成，应详细的组织学诊断模式，而不再笼统归为混合型 如腺癌：以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式；WHO：仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达10%时才视为一构成成分 新分类：只要达5%就应在诊断中描述。3.浸润性腺癌变异型：取消黏液性囊腺癌，认为其这仅是胶样型腺癌局部形态学表现。新增肠型亚型，形态学上要与消化道来源腺癌鉴别。,不同组织学类型的NSCLC所占比例,12509 NSCLC回顾性分析：超50%为腺癌，且女患中达88%,Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.,肺癌的

10、增长主要来自于腺癌,Chen KY,et al.Cancer 2005;103:2566-2575.,来自中国台湾地区的统计学数字,内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,新分类的分子生物学视角腺癌领域近年重要分子事件,EGFR突变是晚期腺癌1线TKI疗效预测因子；EGFR突变肿瘤演变有惰性缓慢特征；EGFR突变和KRAS突变在同一肿瘤中互斥；EGFR和KRAS突变均阴性者，携带EML4-ALK融合基因可能性很大 EML4-ALK可预测ALK靶向药疗效、ERCC1/BRCA1预测铂类疗效、TS预测Pem、RNA核苷酸还原酶1（RRM

11、1）预测Gem疗效。EGFR 基因T790M突变及c-MET基因扩增是TKI继发耐药主要原因,新分类的影像学视角,毛玻璃样改变,新分类中，强调CT 上GGN大多数对应于病理上的肿瘤伏壁式生长模式，其病理类型可以是AAH、AIS或MIA。最大径0.5 cm，考虑AAH；最大径3 cm为AIS；病变内有实变灶，且最大径0.5 cm，则为MIA。伏壁式生长模式是重要的预后因子，高分辨率CT有利于提高对GGN的鉴别能力，其分辨率已接近于标本，故应将其作为新发病灶的常规检查,混合密度结节,毛玻璃密度中实变影对应于病理的浸润性生长。活检穿刺时，应重点获取该部位标本；随访时也应重点观察该部分完全实变结节，C

12、T难区分各亚型，虽增强，尤动态增强扫描对肿瘤内坏死和实变有一定鉴别意义，但黏液变和液化坏死有一定重叠，不易鉴别。MRI有助于鉴别坏死和黏液变，黏液内含蛋白成分，与坏死的低信号不同，T1WI表现为等或稍高信号。,新分类的外科视角,AIS和MIA可能源自乳癌。回顾乳癌、肺癌外科史，有相似处。乳癌手术已2000多年历史，经历“由小到大、再由大变小”过程。肺癌同，短短120年经历“由大到小、由小到大、再由大到小”4阶段：肺门结构整块结扎的全肺切徘徊于亚肺叶切和肺叶切标准解剖性肺叶切+系统性胸内LD清扫 选择性亚肺叶切和LD清扫,新分类的内科视角细化临床诊断,新分类影响早期癌TNM分期：T从测整个瘤大小

13、调至仅测浸润成分范围。所得结果须经放射学及病理学对比整个瘤大小CT上GGO、实体性成分、病理学上浸润成分、原位或伏壁样成分验证,新分类的内科视角,治疗策略,ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响 Gem的生存期最长,WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.,2007年前组织学类型的预测和预后功能,Hirsch FR.et al.Journal of Thoracic Cancer.2008;3(12):1468-81,组织学类型的预测和预后功能还不能确定,研究概况：该文系统回顾1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类

14、文献研究结果：11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇认为组织学类型可预测治疗结果 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,Hirsch FR.et al.Journal of Thoracic Cancer.2008;3(12):1468-81,组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视,多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性H/E染色无法明确组织学诊断时，应行IHC检验,ESMO 2010-Ellis PM,392p,

15、组织学类型对ANSCLC治疗策略的影响,组织学类型对治疗策略的影响基于两方面：疗效：几项大型III期临床研究证明Peme疗效（OS）与组织学类型相关安全性：贝伐单抗和索拉非尼的安全性与组织学类型相关,JMEI：Peme,对照多西他赛二线治疗ANSCLC的III期临床研究,Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,非鳞癌亚组Peme较Doc显著延长生存期1.3月,WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328,JMEN：Pem/BSC,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,样本量600例ANSCLC维

16、持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40,非鳞癌亚组：Pem较对照组显著延长生存期超5个月，降死亡风险达30%,Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40,力比泰,安慰剂,Pem治疗非鳞癌的优势得到进一步确认,Pem对非鳞癌的疗效优于其他标准治疗方案非鳞癌始终是Pem的疗效预测因素,Scagliotti G,et al.J Thorac Oncol 2010.,组织学类型与治疗的安全性,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌ANSCLC随机II期研究

17、中，9例死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗者中有6例发生咯血，其中4例为致命性该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH,et al.J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,组织学类型与治疗的安全性,索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析无生存获益(10.7m vs.10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞癌,非鳞癌,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2

18、010;28(11):1835-1842,NCCN推荐治疗前应首先确定组织学类型,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline;2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,新版,旧版,肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐,病理学推荐：对小标本活检及细胞学检查，只要有可能，就将进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌,强推荐、中级质量证据,小组织活检及细胞学检查中的腺癌,区分鳞癌和腺癌可决定是否适于分子学检测（如EGFR突变）,区分鳞癌和腺癌可决定是否适于特定治疗（如Pem或含BV的化疗）,对NSCLC进行进一步分类,促使,当符合2004WHO分类的具体诊断标准时，

19、应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断,对不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准,仅基于光镜或光镜加特殊染色检查,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,肺腺癌国际多学科分类的临床推荐,临床推荐：对于晚期肺腺癌患者，推荐检测EGFR突变,强推荐、中级质量证据,腺癌可作为晚期者接受Pem疗效的重要预测因子,把腺癌从其他NSCLC和鳞癌中进行区分的另一重要原因在于，鳞癌者接受BV可能出现致命咯血,在晚期肺腺癌者一线治疗中，EGFR突变可作为接受EGFR-TKI治疗后PFS和缓解率的预测因子,分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手段,肺腺癌的

20、分类,影响,IPASS、OPTIMAL等,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 20

21、11;6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.,特殊注明,不存在明确腺癌生长方式时：TTF-1和（或）黏液染色+而P63-时，应诊为NSCLC-倾向腺癌；TTF-1+，无论鳞癌标记物表达程度如何，均应诊为NSCLC-倾向腺癌 鳞癌标记和腺癌标记分别表达于不同的细胞群体时，则提示为腺鳞癌 共表达P63和TTF-1的肺癌实质上是腺癌，应诊为NSCLC-倾向腺癌。阳性细胞学标本（痰及胸水）应制成细胞蜡块，以备后续IHC及分子生物学检测。,总 结,组织学类型对ANSCLC治疗策略起决定作用，ANSCLC治疗应首先确定组织学类型Pem是ANSCLC非鳞癌者优先选择未来也许会进一步明确组织学类型与分子标志物的相关性,谢 谢！,