年产1000万瓶阿奇霉素萄葡糖注射液100ml, 阿奇霉素0.125g, 萄葡糖5.0g生产车间工艺设计.doc

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1、南华大学化学化工学院毕业设计毕业设计题 目 年产1000万瓶阿奇霉素葡萄糖注射液（100ml， 阿奇霉素0.125g，葡萄糖5.0g）生产车间工艺设计 学院名称 化 学 化 工 学 院 指导教师 职 称 教 授 班 级 制 药 工 程 112班 学 号 学生姓名 2015年6月9日年产1000万瓶阿奇霉素萄葡糖注射液（100ml, 阿奇霉素0.125g, 萄葡糖5.0g）生产车间工艺设计摘要：阿奇霉素属于大环内酯类抗生素药物，其作用机制是通过阻碍细菌转肽过程来抑制其蛋白质的生成。阿奇霉素因为在酸性环境中稳定，半衰期长，并且感染部位血药浓度高，疗效明显，安全性和稳定性方面均有保障。现已广泛应用于

2、临床。目前，阿奇霉素国内生产工艺已日趋成熟。本次阿奇霉素葡萄糖注射液的设计在原有的生产工艺基础上进行GMP改造。具体内容包括：厂址选择，生产工艺流程，物料衡算，设备的设计与选型，车间平面布置，空调净化系统及经济效益核算等。通过设计，使厂房符合GMP规范，使生产工艺更加规范和严谨。关键词：阿奇霉素;葡萄糖注射液;车间平面布置;工艺设计The design of annual output of 10 million bottles of azithromycin also glucose injection (10 million ml, azithromycin, 0.125 g also g

3、lucose 5.0 g) production workshop process Abstract: Azithromycin belongs to the large ring lactone class antibiotic drugs, its mechanism of action is a bacteria turn to suppress the formation of its protein peptide process. , azithromycin expanding clinical application because of azithromycin stabil

4、ity in acid environment, long half-life, and infection drugs concentration is high, the curative effect is obvious, are guaranteed in terms of security and stability. Now has been widely used in clinical. At present, the domestic to its production technology has been mature, the design of the azithr

5、omycin glucose injection in the original production technology based on GMP reform. The concrete content includes: site selection, production process, material balance, the workshop layout, equipment design and selection, air conditioning purification system and economic benefit calculation, etc. Th

6、rough the design, make the factory conform to the requirements of GMP, and make the process more standardized and rigorous.Keywords: Azithromycin ; glucose injection ; workshop layout ; technological design 目录引言1.注射剂的概述12.阿奇霉素的概述13.阿奇霉素的市场前景分析2第一章 指导思想和设计原则 1.1 指导思想 .4 1.2 设计原则 .4第二章 生产工艺流程的设计 2.1 一

7、般规定 .6 2.2 工艺设计参数.6 2.3注射剂的配方 .6 2.4 生产过程概述 .6 2.5 生产工艺流程 2.5.1 注射用水的制备.7 2.5.2 注射液容器处理.8 2.5.3 注射液的过滤.9 2.5.4 注射液的灌封.10 2.5.5 注射液的灭菌.10 2.5.6 灯检.10 2.5.7 印字包装.10 2.5.8 生产工艺流程图.11第三章 物料衡算 3.1 生产能力计算 .13 3.2 质量守恒定律.13 3.3 物料流程框图 .14第四章 工艺设备设计与选型4.1 配料釜设计计算 .16 4.1.1 配料釜釜体计算.164.1.2 确定夹套 .17 4.1.3釜体及夹

8、套的计算 .18 4.1.4 零部件选用和设计 .20 4.1.5 搅拌器选型 .21 4.1.6 计算搅拌器的转速.21 4.1.7 搅拌轴的直径计算计 .21 4.1.8 密封形式的选择 .21 4.1.9 计算电机功率.22 4.1.10电动机和减速机选型.224.1.11机座与连轴器的选择.224.1.12 配液罐设计表 22 4.2 注射剂生产中其他主要设备的选取 4.2.1不锈钢立式储罐 .234.2.2 纯水制取装置.234.2.3多效蒸馏水机.244.2.4 钛棒脱碳过滤器.244.2.5输液洗灌封联动机组.244.2.6输液水浴灭菌器.254.2.7 灯检机254.2.8输液

9、印字包装联动机.254.3 设备一览表26第五章 车间布置设计5.1 车间的总体布置 .285.2 车间平面布置.285.3 制剂洁净厂房布置设计.28 5.4 车间布置的方法、步骤和成果.30第六章 生产车间空调净化系统的设计 6.1 空气净化系统的设计6.1.1 设计参数316.1.2 洁净室空调洁净化方案316.1.3 热量平衡计算326.1.4 风量计算326.2空气调节净化设计条件.33第七章 三废处理及水电 7.1三废处理.35 7.2水电 .35第八章 经济效益核算 8.1 生产班制定员.36 8.2 投资估算.36 8.3 经济效益分析.36参考文献 .39 谢辞 .41 引言

10、1. 注射剂的概述 注射剂是一种常见的剂型，也叫针剂1。注射剂作为一种直接注入机体内发挥药效而不经过肝脏和消化系统这两道关卡的制剂，所以对注射剂有较高的质量要求。而且对原料和溶剂规定了其必须符合药典或者经卫生部门批准的质量标准。因此必须对生产过程严格把关，不能有任何差池，保证用药安全。注射剂之所以被广泛使用，是因为它具有如下优良特点：（1） 起效迅速，作用稳定；注射剂不同于其他药物，它直接进入人体血液循环。对于静脉注射来说，甚至不用经过吸收阶段，可以抢救为重病人。（2） 能够弥补口服给药的不足；例如消化液会破坏某些药物如胰岛素等，不适用于口服给药，因此只能制为注射剂，功效才能被发挥。（3） 对

11、于某些为重病人或已昏厥的病人，不适宜口服给药，在此种情况下可以进行注射给药。但是注射剂也具有注射疼痛，对生产条件要求高等缺点。2 阿奇霉素的概述 阿奇霉素为大环内酯类抗生素药物2，它通过阻碍细菌转肽过程来抑制其蛋白质的生成。阿奇霉素在临床上的应用日渐扩大，这主要是因为它具有（1）阿奇霉素在酸性环境中稳定（2）半衰期长（3）感染部位的药物浓度高（4）疗效明显（5）在安全性和稳定性方面均有保障等诸多优点。【通用名】：阿奇霉素（葡萄糖注射液）【英文名】：Azithromycin【化学结构】： 【分子式】：C38H72N2O12【分子量】：749.00【化学名称】：(2R，3S，4R，5R，8R，10

12、R，11R，12S，13S，14R)-13-(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-L-核-已吡喃糖基)氧-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基氧-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮【熔点】：113-115【相对密度】：1.18g/cm3【常用剂型】 ：原料药、分散片、干糖浆剂、胶囊剂、注射剂、片剂、颗粒剂、干混悬剂。【药理作用】阿奇霉素是通过抑制细菌体内的转肽来抑制细菌蛋白质的合成过程，从而起到抑制细菌的作用。阿奇霉素用药之后，感染部位药物浓度很高，因此对衣原体、多种革兰阳性菌、衣原体

13、和流感嗜血杆菌都具备很好的抑菌作用，从而弥补了本类药物的缺点。同时，阿奇霉素对于表皮葡萄球菌和金葡菌等能使软组织和皮肤感染的病菌有效，它能很快的进入发炎的体液内，从而增加药物作用时间。【药代动力学】服用过后二到三小时达到血液药物最大值，它的生物利用度为百分之四十左右，半衰期大概为四十一小时。存在于吞噬细胞中的阿奇霉素被释放出来以后会直接作用于感染部位。对于静脉输入给药，计量的百分之十二会在三天内以原药的形式从人体的尿液中排出。3阿奇霉素的市场前景分析阿奇霉素是广谱类抗生素，该药物是最先在南斯拉夫研发并上市的，后来才推广到全球市场。近年来，阿奇霉素的销量一直很好，而且在不断的提高，已经成为人们生

14、活中不可缺少的药品。阿奇霉素药物在美国和欧洲市场极为畅销，无论抗生素在全球销售如何变幻莫测，阿奇霉素的销售始终居高不下。最开始只授权了少数药厂生产阿奇，但是至今我国SFDA又增加个多个生产文号，其中原料药生产文号25个，制剂生产文号194个，并发展了150多个不同品牌。由于国家相关部门的支持和推广，阿奇霉素的小数量大大增加，遍布全国，用药金额份额占到了85.74。并且各大药厂生产企业市场生产竞争极为激烈，称为药物市场的宠儿。随着生产技术的不断改进，阿奇霉素的生产技术以逐渐在走向成熟了。截止到2004年，具有阿奇霉素国家批准的生产文件的企业已经有11个。阿奇霉素原料药生产量的大幅度增长，已经迅速

15、导致了进口原料药市场的萎缩。第一章 指导思想和设计原则1.1 指导思想年产1000万瓶100ml阿奇霉素葡萄糖注射剂的设计灵感是来自于工业生产过程中的实际需要。由于其在生产过程中各方面的独特优势，使其适用于大中小各型企业的生产。通过这次设计可以让我们掌握一定的工艺设计方法，并且了解工业设计的一般所需程序。更重要的是让我们深刻认识到理论计算和实际生产中的差别，尤其让我们认识了了阿奇霉素葡萄糖注射液的生产工艺流程及所用到的化工设备和它广阔的市场前景。阿奇霉素葡萄糖注射剂的而生产工艺已经比较先进和成熟，对于制药工程专业的毕业生来说是一个比较合适的题目。做好本次设计，能够为将来我们在本行业的而发展有重

16、要的意义。1.2设计原则遵循各专业方面的设计原则，如工艺路线的选择，设备的选型和材质的选用。一般来说，总的实际原则是安全性、经济性、环保性和可行性。除此之外，应符合GMP规范31.2.1工艺流程工艺流程设计是整个工艺设计过程的中心，在确定原料设计和技术设计之后再进行工艺流程的设计。工艺流程设计在车间设计中占有非常重要的地位，因为它对后面的设计，例如物料衡算，车间布置等起着决定着作用4。因此必须在设计时仔细反复的研究，再加以确定。1.2.2 设备的选型根据GMP要求，要做到（1）车间建筑设备用地要合理；（2）要加强人身及财产安全的保护措施的采取；（3）本车间和其他各个车间单位要联系方便，位置和谐

17、，并且不相互干扰；（4）人流物流通道要避免交叉往返。1.2.3 空调净化系统空调净化系统5的主要任务就是控制室内的浮游微粒及细菌对生产造成的污染，使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺的要求。空调净化系统根据药品生产环境对洁净度进行具体分区，并确定换气次数。第二章 生产工艺流程的设计2.1 一般规定1各个生产环节都会对产品质量产生影响，为了防止周围环境对产品造成污染，必须使生产区域满足一定的环境标准。2生产区在对环境进行控制时，主要是以空气洁净度作为主要的控制对象，除此之外，还应该对温度、湿度、噪声等进行必要的控制，且要对其进行验证以使其满足GMP标准。2.2 工艺设计参数(1) 设计项目：年产

18、1000万瓶阿奇霉素萄葡糖注射液（100ml, 阿奇霉素0.125g, 萄葡糖5.0g）生产车间工艺设计(2) 反应条件参数6：反应压力：常压反应转化率：反应釜转化率为99.5%过滤器的回收率为99.5%年生产时间：2400h(300天)每天有效的工作时间:8小时产品规格：阿奇霉素葡萄糖注射液（100ml/支）2.3 注射剂的配方表2.1阿奇霉素葡萄糖注射液生产配方（100ml）Table 2.1 azithromycin and glucose injection production recipe (100 ml)成分用量阿奇霉素0.125 g葡萄糖5.0 g2.4 生产过程概述（1）此类

19、注射剂一般都采用浓配、滤过、 稀配、 过滤、灌装、放膜、上塞、 翻塞，加盖、轧口、 灭菌检漏（灯检）、贴签、包装、入库等工序。（2）料液的配制 稀配法: 此方法是将全部的原料药物加入到全部的溶剂中，一次性将其配制成所需要的浓度。原料的质量好，不易出现澄明度等问题的时候可以采用此种方法进行，此操作方法操作比较简单。浓配法:将全部的原料药物加入到部分的溶剂中，再配制成为浓溶液，经过冷藏、滤过等步骤后，再稀释到所需要的浓度。此方法可以除去溶解度比较小的杂质，在易出现澄明度等问题时可以使用此方法进行操作。因为阿奇霉素不易溶于水，要先将其溶于加热到100的注射用水中，因此使用先浓配，再稀配的方法进行操作

20、。 2.5生产工艺流程（1） 将要用的玻璃瓶送到外包间内，将其脱去外包装 ，送至洗、烘灌封联动机组， 再经过干燥灭菌和冷却。（2）灭菌和检漏处理将灌装封口后的玻璃瓶送至水浴灭菌器进行灭菌，灭菌结束后在真空条件下在瓶内加有色水进行检漏。（3）灯检台将灭菌检漏步骤完成后的玻璃瓶送到灯检台进行灯检，合格的产品将会通过传送带热水槽中进行冲洗灭菌，然后进入印字包装联动机对其进行印字包装，最再后进入自动捆扎机7。2.5.1注射用水的制备纯化水由原水经过石英砂过滤 精滤（PE棒） 阴床 阳床 混床 （紫外灯或蒸馏水机）灭菌 进入贮罐7-8。把纯化水经过以下蒸馏水机蒸馏之后即可以制得所需注射用水。大致过程如下

21、图2.2所示。自来水砂滤器活性碳滤过器细滤过器PE棒精滤阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机、紫外灯杀菌注射用水热贮水器（80）图2.2 注射用水的制备流程Fig.2.2 Injection water preparation process2.5.2 注射液容器处理（1）输液瓶的要求 输液瓶口的内径必须符合要求（1）光滑且圆整（2）大小适中，为了避免密封程度受到影响。玻璃输液瓶经常使用的材料为中性玻璃，而且要求其理化性质必须稳定且符合参数标准。（2）输液瓶的洗涤首先把玻璃瓶送到理瓶机内，按顺序排列，再由传送带将其送至外刷瓶机中，可以看到输送带两侧有两排旋转毛刷，这是为了使瓶在

22、输送带上前进的同时进行旋转，并且在传送带的上方淋纯化水冲刷瓶体，最后再将外刷后瓶子送进内刷瓶机内进行内部的清洗。（3）胶塞和隔离膜的质量要求以及清洁处理胶塞对大输液有很大的影响，为了降低此影响，在实际生产中常用丁基橡胶塞。在使用之前，先使用酸碱等对胶塞进行处理，测得其水洗PH呈中性后再纯水煮沸半小时，最后再用注射用水洗净。隔离膜方面经常使用涤纶膜，因为它具有（1）对电解质无通透性（2）理化性质较稳定，用稀酸处理或水煮后无溶解物脱落（3）耐热性较好，并且具有一定机械强度（4）灭菌后不易破碎。涤纶莫的处理方法是将直径38 mm的薄膜逐张分散浸泡在乙醇溶液中或在蒸馏水中高温热处理半小时，然后用注射用

23、水洗净备用。2.5.3.注射液的过滤 此过程的目的是滤除掉药液中不溶性的固体杂质以及微生物，得到澄明度符合参数标准的药液。（1）过滤机制过滤机制分两种，（1）筛析作用（2）深层过滤。（2）滤器的种类及选择滤器有多种，常用滤器有：熔玻璃滤器、滤棒、框压滤器、滤器等。不同的滤器其性能等方面都有很大的不同，为了选择最合适的滤器，有必要对不同的滤器进行了解。（3）过滤装置在实际操作中，只选用一种滤器是不够的，因此需要将适当的滤器组合成过滤装置使用。 高位静压过滤装置：厂房为楼房时较适用，在楼上配置所需药液，通过管道过滤后到楼下进行灌封8。该方法具有压力稳定等优点，但速度较慢。 减压过滤装置：适用于多种

24、滤器，对设备要求比较简单，缺点是压力不稳定，容易影响过滤质量。 加压过滤装置：大量生产中使用。压力稳定、滤速快、质量比较好、产量高，防止污染效果好。 微孔滤膜过滤装置：首先需将药液预滤，预滤过程可以使用上述装置。本装置滤速基本符合灌封的需要，滤液质量较好2.5.4 注射液的灌封经过滤后的注射液，检查合格后立即进行灌装、封口，为了减少污染，灌封须在同一室中进行。要严格控制灌封室环境，洁净度必须高。输液灌封分四步，分别是药液灌注、加膜、盖胶塞以及轧铝盖。灌封环节非常重要，必须按照操作规程完成，同时要严格控制室内的洁净度。灌封后要进行检查，未封好的输液作剔除处理，杜绝一切污染的可能。目前大都采用旋转

25、式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成灌封过程。2.5.5 注射液的灭菌灌封好的注射液要立即灭菌，必须在4小时内完成。灭菌是控制产品质量的重要环节，不但要除去、杀灭所有的可能存在的微生物，而且还要保证稳定性、用药的安全性等。灭菌时一般都采用水浴灭菌或热压灭菌，当然也能根据成品容量的大小，选择合适的灭菌条件。2.5.6.灯检灯检室中，在不反光的黑色背景下进行灯检9。光源采用20W日光灯，照度为10001500LX，检品与眼睛距离为2025cm。检查标准按卫生部WS1362（B121）91号逐步直立、倒立、平视三步法旋转检视，每瓶检视时间不得少于7秒。不合格品移交配制工序进行回收处理，合格产

26、品送入下工序。2.5.7.印字包装 注射液在所有检查均合格后都要进行印字包装，标清楚名称、规格以及批号等。输液的包装生产线流程图如下：重量选别机装盒机传送带 贴标签机输液联动机 产品检验装置装箱机或捆扎机8.8入 库 包装好的成品经检验合格后及时转移至成品库2.5.8 生产工艺流程图流程图如下图2.3所示：原辅料称重浓配过滤稀配粗滤轧口灯检灭菌贴签包装加盖铝盖入库蒸馏灌装*标签纸箱精滤清洗放膜*离子交换上塞*翻塞输液瓶清洁剂处理瓶外清洗清洗粗洗隔离膜清洗乙醇浸泡煮沸胶塞粗洗过滤酸碱处理清洗饮用水纯水注射用水过滤大于100000级区10000级区*局部100级的生产操作是要在10000级环境中，

27、局部100级的条件下进行。图2.3阿奇霉素葡萄糖注射液生产工艺 100000级区精洗精洗精洗第三章 物料衡算3.1生产能力的计算开工因子=生产装置每年的开工时间/年自然时间10。为了充分利用设备，所以开工因子应取得比较大，要接近1，但是也不可能等于1，是因为还要考虑设备的检修和开停车等情况。因此开工因子一般都取为0.90.95，因全年365天，所以年生产300330天。所以除去季保养和月保养、修理、以及放假等总计65天，那么年工作日为：365-65 =300天。每年生产1000瓶阿奇霉素葡萄糖注射液 ，全年生产的时间为300天，每天工作时间8小时，一共2400小时，则剩余时间是大修、中修以及休

28、息的时间，那么每小时生产能力为： 100000002400=4167支/小时。3.2 质量守恒定律根据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算：G进=G出+ G损+G积其中 G进输入物料量的总和； G出离开物料量的总和； G损总的损失量；G积系统中的积累量。表3.1 物性参数Table.3.1 Physical parameters物质名称摩尔质量 g/mol密度(25)g/100ml摩尔定压热(25)J/(molOC)标准生成焓kJ/mol标准蒸发焓kJ/mol阿奇霉素749.000.125葡萄糖58.445.0注射用水18.010.02944由设计任务书可以知，原料的规格为：阿奇霉素葡萄糖注射液

29、产品的规格为100 mL阿奇霉素0.125 g/瓶葡萄糖5 .0g/瓶反应釜的转化率为99.5%，过滤器的回收率为99.5%，每天生产的阿奇霉素葡萄糖注射液为33334瓶，共有33334100=3333400ml=3333.4L每天需要的阿奇霉素为：333340.00012599%99.5%99.5%=4.25kg纯阿奇霉素的量为4.250.99=4.21kg杂质的量为 4.25-4.21=0.04kg每天需要的葡萄糖为：33334 0.000599%99.5%99.5%=17.00kg纯葡萄糖的量为17.00.99=16.83kg杂质的量为17.0-16.83=0.17kg注射液用水理论需求

30、量为33334100=3333400ml=3333.4L.管路设备利用率为98%，所以需要注射用水实际用量为：3333.498%=3401.43L表3.2进出反应釜的物料衡算(千克/天)Table.3.2 Import batch reactor material balance table ( kg/ days )输入物料输出物料序号物料名称组成（%）数量（kg）物料名称组成数量（kg）1阿奇霉素99 4.25阿奇霉素葡萄糖注射液 100ml：0.125 g3421.682葡萄糖9917.003注射用水1003401.43损失物料54活性炭0.54合计 3426.68合计 3426.683.3物料流程框图 原、辅料 21.25kg 注射液瓶配液注射用水 3401.43kg150t 33334瓶 21.144kg粗滤 洗涤 1.59t 21.038kg精滤 33334万瓶 20.933kg 干燥洗烘灌缝封联动机组 33334瓶 33334万瓶灭菌 质检 33334瓶 33334万瓶包装 33334万瓶成品