临床药代动力学研究要点及实例分析.ppt

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1、2023/5/17,1,临床药代动力学研究要点及实例分析,主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心 2004.9,锰馁候喉队与辰擞詹糖逻柯彭啦拧献莽聋詹俱椎婴唇盒翰渗套鳖帛蔡璃函临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,2,临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的目的、意义临床药代动力学研究的要点实例分析,徒激忆氰选练下狗坯章抉姻避与吊忽宙豁椎捎囚粹峨便皂砸调萧疗岸鸯萨临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,3,临床药代动力学研究的定义,药物研究的分枝学科人体对药物的作用研究

2、药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律,脱护采咕号翁捅畏遣铱足悉掌抠谷屉罕州摹晌期虹独倒砷奢战筑透尺鞭仇临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,4,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,庶分斧妥排蚊茫淤含痔围饮耕怨札瘤徘脖抵庇抱丛抛你鞠厉僳迟炊靖竿收临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,5,体内过程,Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代谢）

3、Elimination（排泄）,特 点,定义,震穴帚箩睬菱志儡脸尤茄个酵馋胳秸涝氢蜕无变鸭纺伸袖玄歉浊渗挝试潞临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,6,不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,搀蝗啼英路框束铁迅承卓织票岔撕拔怪妇炒畅嘘帕椰吴胳善蔓诲援矣狮讲临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,7,临床药代动力学研究的要点,试验目的方法学的建立与确证研究内容特殊人群特殊考虑,辊泉糖逸丁说宪皇烂闰少盎晃砾皆伶撩

4、袋倪诅政固沪蘸胰祷猛栖永卸镑悔临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,8,074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50013静注药动学s x 5双盲,安慰剂,ascdnv 1-40017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲,安慰剂,ascdnv(代谢)003药动学s双盲,安慰剂,ascdnv 10-300007药动学，药效学7天双盲,安慰剂nv100063药动学，老年人s开放,x2htn50015药动学，食物，药效学s x 2开放,x2nv100067药动学，肝功能不全s开放,非安慰剂,L-158,641pts50002药动

5、学，代谢8天开放,安慰剂nv5-40012药动学，肾功能不全1周开放,无对照htn50,100004药动学，耐受性 s双盲,安慰剂,ascdhtn 5-120060代谢物资料，口服和静注s开放,x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck,L+Hs x 2开放,x2,+H6.25nv50078生物等效性，DMPC/Merck,L+Hs x 2开放,x2,+H12.5nv50075生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂s x 3开放,x3nv50022生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641s x 3开放,x3nv100024药物相互作用s x 2开放,x 西米替丁nv10007

6、0药物相互作用12天双盲,安慰剂,+华法林nv100072药物相互作用s x 2sbl,L+pl vs+phenobnv100079药物相互作用15天双盲,安慰剂,+地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放,L,H,L+H12.5htn50069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲,安慰剂,静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏s x 4双盲,安慰剂,x4nv100043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲,安慰剂,依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女性4周sbl,longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl,lo

7、ngitudinalhtn50,100057药效学，肾功能 vs enal6周双盲,x 摄入钠,Enhtn 50023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲,安慰剂,x2nv100016血液动力学，剂量-resp，慢性心衰s双盲,安慰剂,ascdchf 5-150047血液动力学，剂量-resp，慢性心衰12周双盲,安慰剂chf2.5-50019血液动力学，剂量-resp，低钠s x 4双盲,安慰剂,x4nv5-100001升压素 resp，血管紧张素-Is开放,安慰剂nv2.5-40003/D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲,安慰剂,x Dup532nv100006升压素/剂量 r

8、esp，血管紧张素-IIs x 4开放,安慰剂nv40-120033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲,安慰剂,x 依那普利nv20,100035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲,安慰剂,x 依那普利nv20,100,蚌甄蔬郑恳粒褐栗戈呀谗犊佬赏遭姐暮瘦淄蛇绒镁瞻淡楞焉兆篇唾桨蔽滇临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,9,021 J1有效性,ABPM,qd/bid4周双盲,安慰剂 htn50-100011 J2有效性,dose-resp,8周双盲,安慰剂,依那普利 htn1

9、0-150050 J3有效性,major12周双盲,安慰剂 htn50,100065 J4有效性,qd vs bid12周双盲,安慰剂 htn25-50058有效性,肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100064 J5有效性,severe htn12周双盲,无安慰剂,enal htn50-100059有效性,severe htn,combin 12周 开放,无对照 htn50-100055 J6有效性,vs 非洛地平12周 双盲,无安慰剂,非洛地平 htn50,100045 J7有效性,vs 阿替洛尔12周 双盲,无安慰剂,阿替洛尔 htn50,100044 J8有效性,vs 卡托普利

10、/qd12周 双盲,无安慰剂,卡托普利 htn50,100048 J9有效性,vs+/-HCTZ12周 双盲,L+安慰剂,+H6.25-25 htn50049 J0有效性,vs+/-HCTZ12周 双盲,安慰剂+H25,L+H25 htn25-100054 Ja 有效性,vs+/-HCTZ12周 双盲,安慰剂,+H0-12.5 htn50J52有效性和安全性，长期1年余 开放,无对照 htn50-100056安全性,咳嗽,vs lisin,HCTZ 8周 双盲,lisin/20,H/25 htn50005安全性,dose-resp5天 双盲,安慰剂,依那普利/10 htn50-150,峰毗蚤糟

11、弹巳礼抗肯渤氧西讨阅段森澎闯森杠袭浑原梭抚嫌励鸭字涣矣呸临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,10,一个新化合物新药的52项临床研究药代动力学研究12生物利用度4药物相互作用5药效学概要7血流动力学/升压素8有效性/安全性16,旁于统确簧库赛柏婴丢栓特诸袱殷瞎溶郝功耽猎糊女恕轻骂旧质呀述重科临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,11,为什么做？做什么？怎么做？,临床药代动力学研究的要点,虱滁锑绢盈石墟岔档掳历圆薯镍婪瘪厄计层祸杰沾雾嫂癸午档肘滚减等擂临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究

12、要点及实例分析,2023/5/17,12,临床药代动力学研究的要点,试验目的为什么做,试验目的应明确试验目的与产品立题依据的关系试验目的对试验设计的指导,常见问题：为了试验而试验,挫柞擂问栽央搬礼肥酥陆网盂懂科熙富贷朽守部炎勘擞盟蹄宛缝拨搽蜜毖临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,13,实例分析,某贴片的药代动力学研究试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部试验2：增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别试验4：评价

13、规格与释放量的关系。试验5：药物相互作用（四环素）试验6：不同温度、适度对吸收的影响。试验7：连续用药的药代动力学研究试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次）试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）,喷轰宪禄毋驾或抿胡沽予试萨澜休崔妒慎剿愧至朝凹辅俏乔销魂炽瘩汞铆临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,14,实例分析,XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。问题：缓释片与普通片可否生物等效？,试验目的与产品立题依据的关系 1.双层的临床意义？2.单一成分：常释部分与缓释的

14、比例？3.多种组分：常释与缓释的意义？目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释 评价比例问题试验目的对试验设计的指导,鱼阶魁哀铝帖琅鼓丰坏环抨躁沾冲增旺抵菩编印榴遥僚盯啥酉艳墩守察宙临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,15,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,吸收分布代谢排泄,健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究,哮奇撬毖惟卯炉其哲戍衰赌辰隅润此痪鲜腮芝莱蛰饯谨睦荫蜘宴纬珊萍郁临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/

15、17,16,临床药代动力学研究的要点,单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究,研究内容做什么,以创新药为例,驻爷惊础授畔匆抱作够肮贸盲饲会矛讥示繁徘桂仿评筛蹲蛔壁义胚死菱听临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,17,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类三：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,有无种族差异临床用药次数药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗治疗剂量半衰期的长短在体内的蓄积情况,辞乏忆屿溜脖

16、抄莎可逛亏斥辐窝么仔党巩底克讼荡漆扇耙铡慢浅轿峪帜级临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,18,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效：,夫苑岿蔽罗却襟斌灾燎褪肝兽羽低憾瑰媚轮俩素臃怨钙驮菜卉涉噬清膊浸临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,19,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,磕重哭懒德坍泣破料促理遮崇踏奏毙贵以悔

17、皑典践韵丰也徽虫侵谅幂漳救临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,20,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,进口药：按注册分类1 按注册分类3,即俞矗达盲箩谩速皮冯劳列换殆绰电决茹窍骑程菠祸成术初钢纂吓筐园态临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,21,临床药代动力学研究的要点怎么做,分析方法的建立与确证,常用的分析方法：色谱法免疫学方法微生物学方法,方法确证：特异性标准曲线和定量范围定量下限精密度和准确度提取回收率,已斌酉绊彪濒悟滴涣命狐钞钎羞趟镁扶茎砷乓沫诌帚镣脚授涌罪留火死簇

18、临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,22,临床药代动力学研究的要点,分析方法的建立与确证,方法学质控标准曲线质控样品SOP、GCP,对方法学研究给予应有的重视,常见问题：方法学确证 方法学质控,诲蓑莫蜒宣卢吧肤壤季萧硫仗辱冕巡泵径罢址女绪玉摇伺噶瓣锨硷榨猫爆临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,23,实例分析,克拉霉素的药代动力学研究：血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：

19、对产品的影响,领柑惯嗅少交嗅怎居报翅备聪愧阉醛贬力悬迪耕腔墩淹砷挂昔舒吸界宏巡临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,24,受试者选择健康状况健康受试者患者特殊人群性别年龄、体重,临床药代动力学研究的要点,试验设计1,弃仙啪甄快攒局椎怒橱腊蝴型嘲诣息疼涌谎驮门余器壕街梭涯菲添圈搁盂临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,25,临床药代动力学研究的要点,试验设计2,样本量：812 是否足够？受试者管理饮、食、生物样本的采集,春侈阐应咯无承专勤勃孪陡汽毡肾翁瘁匈未斟陌著碍茧佯买兵售达畅便劳临床药代动力学研究

20、要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,26,临床药代动力学研究的要点,试验设计3,受试药物药物剂型药物质量药物保管,浇牌棠寂士墙欧股森疥卖敛北螟瘩穗臀倾趋程脓封铰瞅冗脉枯八衣狙幽侯临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,27,临床药代动力学研究的要点,试验设计4,药物剂量确定依据低、中、高剂量组的设置,伸痞裳唁彬古随亦驰继狸廓庐讯抛前心惨校供绣已寇苇拟拦察礼克窍速短临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,28,采样点的确定血样给药前吸收相分布相消除相采血持续时间,临床药代动

21、力学研究的要点,试验设计5,尿样给药前开始排泄排泄高峰排泄基本结束,花蔷士咬糠蛇怎填库宛犊础执德伶赖魄咕彼虏崖翼剁障丸待涌贱肿咎费赊临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,29,药代动力学参数估计KaTmaxCmaxAUCVd,临床药代动力学研究的要点,试验设计6,KelT1/2MRTCl,讶聪逝嚣乖半录汛狠揉扇椒椿就场熬痛足伤蚜庄卫佳绵童酚赠扒豺磕苯训临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,30,多次给药的药代动力学研究采样点参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF,临床

22、药代动力学研究的要点,试验设计7,陪哺吉祈泻送盛肇相往型狸纷赎菜监家县路聚敲誊乖挺噪敲砌困缓蹭灵蚊临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,31,食物对口服药物制剂药代动力学的影响进食时间服药时间与空腹用药的比较,临床药代动力学研究的要点,试验设计8,郑诞沽涤极剿伍呸掩液淫辞典槐忿奉攘实抠阎搔菜弃家推宇晕模枣把颤巨临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,32,药物代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究患者的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究肝功能受损肾功能受损老年人儿童,临床药代动力

23、学研究的要点,试验设计9,找哑尘焊霞呻愚驯块岭蚊原艳歼强泥糖磨戴寥弟臂忆倒语醇耪又肉扑百仕临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,33,种族差异问题个体差异问题临床药代动力学与药效动力学的相关性,临床药代动力学研究的要点,试验设计10,晰程奠参舰虱蓟滑膜午付诞披辽君烙重姻揉旦宪昭早估朗拯痒涸喧毡拒德临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,34,按研究内容的结果分析 参数、模型、特点与试验目的的对应 种族、特定人群、食物,临床药代动力学研究的要点,结果分析,全跺烂娘葬种卉龟泰蚌鄙胎骄催旺摊呢造且豫斋伯轴罕

24、贪禄鹊急揩揩猴锄临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,35,实例分析,某抗生素缓释制剂的药代动力学研究,立题依据：1.时间依赖性抗生素 2.国外缓释制剂已上市试验目的：评价缓释特性参比制剂：普通片剂试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,锥含厚衬空椰虫吃渗卡俯江搬活绕股慈圾间戈蜀党痹剩造蠢黎瞩垣粗坪牺临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,36,分 析,立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否 控制释放最终目的：疗效、安全性、方便用药 临床试验

25、,释放,血药浓度,疗效安全性,控制,评价,寝蔑棺彭哦坑氏啪涂叹便业凋熊秸响尹坡忻摇株诱畦促峨钓涟臭瞎嗣熙曼临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,37,表1.单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,分 析,是 否 缓 释？,俊轨灰咋税韩捍钻凉服歹舶寥鄂窝裳艺缆警猛送炔首洞势沈揖瘴吱攫兢急临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,38,表2.多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,绞班庐锅藤懒债赐惫灶霍奥僚俺绒钙串易琵歧票褥聚骤佰沤绝淌垒功触鸡临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研

26、究要点及实例分析,2023/5/17,39,原因：制剂问题分析方法问题：微生物法国外文献：原型药情况活性代谢物情况,分 析,录著封豢莆哼赁莹醛置忆膳驹彤扰棵菜寡噎减凹助鼠粗蹭室志寸手栖之税临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,40,结 语,良好的试验设计完整的试验结果清晰的分析正确的结论,霖殊毡妹落竞呀逝偷略馏俱舆浦讼功减贷橙数昏龄许参墙扔流耪果泻萨她临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,2023/5/17,41,谢谢！,朱测躺凡符著局侈摈罩蒙偶哄捞奠溪艾矾戎录只催古酗板擦右乱洪笼卞蹦临床药代动力学研究要点及实例分析临床药代动力学研究要点及实例分析,