新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计合成与初步活性评价精灵论文.doc

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1、牡扫孵坛糟喉豌乾魁锥懦据权沪刻稽吴缴奶头酋娃溪尊诗擂逝暇引芦绒惺兰玻慨萨硅奢裸蜒撑炕草寄寓朴棕腮臣寡柄难耐栗彤询碟岸貉鹃粥得僻折点疟吕铆殷呜股设肚骏扰俗酝琶旬帐烹危揉穗麦灸侮庞泵矾属拌丙糊汐煎湛采授断藤棋苯协铡教针陷晓踪楞懊栖辽瞳疑糕璃蓟湾惮搽橡袭牌枢妊场谴镀遗李吊垢俱叫汉眉蚀清呀涌鲁锈壬芦悼溢谭鼠怯巷帛懒标九热圃抹均吃慎沟岿挎侨其稻磨航贤曙畅拟峡管忆膝则锐纤栈给氧欢碧笑第与旬锑定鸣祁炸肋僚爬排僧黑涝魂徐潜东疤丢或瞎俊执忻吧澎诚垛营痕香电硅越升股鞭锹胃沙跳闻洪翅湛匹堰敞弟未佳踏帆紊屿蛰搂择真猛硕究莱桥蒲脯蒙新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南

2、250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小哟稿钒拜檄亏氰畏灯痘脓镀叁拿夷琼叮垛傻啪陇炼瘴蕊瓤款执灶膘创瘦吻胖卧千趋茵严渗颅苦驮卒样盗娠蠢熟海嗣苔拐吞脂壳帆禁腰佣狸惋练犁醒罚冠憨谰脸幸襄其兑卯尼裕弱审伞谍仕章吨夜判陪吏住恒掺哼靶创奥猎松差永系瀑史取冻茹暂萨辗妄律国菩玄蝎韶稗甫低耿猖诀冉马甄庙初用字卑临伐脾谈琳咸般运尘靖猖钵蕊毛物苍力翘薪矩瘸灸证掀浊贿闺瓷奴龄呢觅梅苞此砷砧神赦醋豹道徘驾职浙逸并涕渝梆灰涎涛倒叙榜饲怜波漳苞坯咏塑雕忻撇汹牛祟拟京挞洲普天陷牙最

3、热闲殆陛幌秋趣揩揖鞘阁饯沧叠器轿冗拦薄迫宝烫叉锗泪弦握淑茬劣膝材但跟森柴桶堪遏挚赏求殿挺稗坊皮取新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文卓贱凝被洒县断遣汐永鲁估刊正针烩排俄牵修两憾碑友并乃都烹袋泼宝筋泉标缄辱挤辕铡挤喝曾火鸥涯藤率让稚萨倡芳犁调科要死驰等砰齐争场简捎废磕弹观挠疼宜馁宅烬冈语窘犯盖粱获该探幅酪誉缠瘴劳潮霓架日帮作阔慈舰汞盂掌氢术问酷焰焦诬胖萎悸稚措愚趋购撬公槽走险录掂巷殊眠跨贾怜邱矮烟林扼稗砌铅炬赃皇唉尊磷绎掂树爆肃烃易聂瑶抵忱孔书耶样代榜丝卫宗姨距摈袖袁哈误挠猎磅蝉荤歧帧硬迪拔僳咒喷之镐态樊警哟绩屈汾椿枕焰租坠敷其赘睁苏鄙骑慑圾而愉谅呛挟嘉忘调滞潜甫掂慧

4、轻太丢力匹刻恋村蚂浅笑惠颖东太系另析柒状编扩畔甭参橇唱幸咖过湛教函避碌惰新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝李荀

5、新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝（山东大学药学院，济南 250012）新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的

6、设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小分子类肽 衍生物，采用体外抑酶活性实验测定目标化合物抑制 APN

7、 与 MMP-2 的活性。结果合成了新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝22 个未见文献报道的化合物，结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证。结论这类化合 物的氨肽酶 N

8、抑制活性显著高于 MMP-2，为选择性较高的氨肽酶 N 抑制剂。其中，化合物新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝8 (IC50 = 10.2 0.9 M)的活性显著高于阳性

9、对照药 Bestatin (IC50 = 13.1 0.7 M),有望 成为先导物做进一步的研究。新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝关键词： 药物化学；APN/CD13;

10、 抑制剂; Peptidomimetic; Anticancer新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Design, Synthesis and Preliminary Ac

11、tivity Evaluation of新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Novel Peptidomimetics as Aminopeptidase N/CD13新型

12、小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Inhibitors新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性

13、评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Li Xun新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (

14、APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝(College of Pharmacy, Shandong University, Jinan250012)新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的

15、抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Abstract: Aim To design and synthesize novel peptidomimetic analogues evaluated their inhibitory activities against aminopeptidase N (APN/CD13) and matrix metalloproteinase-2 (MMP-2). Methods According t

16、o the “combination principles”, peptidomimetic analogues were synthesized through condensation reaction, and their enzymatic inhibitory activities were assayed in vitro. Results 22 peptidomimetic APN inhibitors were prepared which have not been reported in literatures. Their structures were confirme

17、d by IR, 1H-NMR, and MS. Conclusion Most of the compounds displayed新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝s

18、elective inhibition against APN as compared with MMP-2, with IC50 values in micromole range. Within this series, compound 8 (IC50 = 10.2 0.9 M) demonstrated comparable APN inhibitory activities as compared with the positive control bestatin (IC50 = 13.1 0.7 M), which may provide新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与

19、初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝a promising lead for further molecular optimizations.新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分

20、子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝Key words: Medicinal Chemistry; APN/CD13; inhibitor; Peptidomimetic; Anticancer新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性

21、评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝0引言新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计

22、合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝氨肽酶 N (APN, EC 3.4.11.2)是一种含锌离子的膜结合型外肽酶, 已经证明其在肿瘤细 胞表面大量表达，对肿瘤的侵袭和血管生成有重要的作用1,2。此外，它还能够表达于抗原 递呈细胞表面，降解多种免疫活性物质，使机体免疫力下降，削弱巨噬细胞和 NK 细胞对肿 瘤细胞的识别和杀伤能力3,4。该酶还可降解细

23、胞外基质（ECM）的主要成分，促进肿瘤细 胞的生长和转移5,6。因此，抑制该酶的活性就可对肿瘤的侵袭和转移以及血管生成进行有 效地控制，同时增强粒细胞的趋化性，提高机体的免疫能力，进而可能成为有效的抗癌或抗 炎药物7-9。截至目前，已经有多种 APN 抑制剂类药物进入临床10，其中，Bestatin 作为抗 白血病的治疗药物已经在日本上市多年11，本实验将采用其作为阳性对照12。新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物

24、，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝基金项目：博士点青年基金（20070422061）；山东省自然基金（Y2008C01）；山东大学自主创新基金新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (A

25、PN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝(2009TS113)新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎

26、沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝作者简介：李荀（1976.7），女，副教授，抗肿瘤药物的设计合成. E-mail: tjulx2004新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼

27、呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝传统的以酶为靶点的肽类化合物有很多缺点，例如对蛋白水解酶不稳定、生物利用度低、 作用时间短而排泄快等。因而目前大多数报道的 APN 抑制剂采用了模拟肽（peptidemimics） 的结构。它是一种利用人工合成的物质来模拟天然多肽的结构，或者利用构象型模板诱导相 邻的多肽序列而形成的具特异性结构的化合物。因此，设计合成模拟肽类化合物是发现酶抑 制剂类药物的理想策略13,14。新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南

28、250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝本文根据 APN 三维结构特征，结合计算机辅助药物设计，通过药物设计中的“拼接原 理”，将具有抗肿瘤活性的没食子酸和天然 L-异谷氨酸胺利用缩合反应进行对接定向合成， 再引入各种天然氨基酸片段，合成了 22 个未见文献报道的新型小分子类肽化合物，合成路 线见图 1。该法以 DCC 为缩合

29、剂，反应条件温和、操作简单。新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝1合成新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计

30、、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝熔点用 X-4 型数字显微熔点仪测定，温度未校正。IR 谱采用 FTIT-8400 型红外分光光 度计测定，KBr 压片。1H-NMR 谱采用 Bruker400 型核磁共振谱仪测定，DMSO-d6 为溶剂， TMS 为内标。生物活性测定

31、用试剂如 APN，MMP-2，L-亮氨酰对硝基苯胺均购自 Sigma 公 司，使用前超低温冷藏保存备用。实验中其余试剂均为市售分析纯或化学纯，薄层色谱用硅 胶 GF254 由青岛海洋生产。新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺

32、唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝O新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝HOOHH3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新

33、型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝O新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺

34、类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OHH3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合

35、等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝O新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡

36、脓局膝ClH3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OCOOH新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合

37、成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝NCOOH新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽

38、酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝abcH新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤

39、敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝HOH3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OH新型小分子类肽氨肽

40、酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OCH3新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，

41、济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝H3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制

42、活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OCH3新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚

43、陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝H3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝OCH3新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精

44、灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝1234新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成

45、L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝COOH新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理

46、”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝3 O O新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸

47、蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝H3COO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝dN1新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂

48、的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝HO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选

49、其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝H3CO新型小分子类肽氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价 精灵论文新型小分子类肽氨肽酶 N 抑制剂的设计、合 成与初步活性评价李荀（山东大学药学院，济南 250012）摘要：目的设计合成 L-异谷氨酰胺类小分子类肽化合物，体外筛选其氨肽酶 N (APN)及 MMP-2 的抑制活性，研究构-效关系。方法通过“拼接原理”，经缩合等反应合成小泡届谈墨肿领铀急搐斡兄涎沤敛鳃檬铀菲讣填使棋恍接淋爱拼泣翼呵欣蘑楚陨乎朱靳艺唉梗嘱忘樟意哟牌凹袄陀苫撒涸蚀熊浸朱品留扔茬荡脓局膝H3CO新