丙肝中文幻灯片.ppt

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1、,派罗欣新医药信息顾问培训HCV,主要内容,慢性丙肝的流行病学和病毒学丙肝的诊断丙肝的治疗聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学聚乙二醇化干扰素的疗效派罗欣的安全性/耐受性个体化治疗利巴韦林的重要作用依从性对疗效的影响特殊人群的治疗把丙肝病人找出来,名词解释,HCV-丙型肝炎病毒HCC肝细胞癌RNA核糖核酸HBV乙型肝炎病毒HIV人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）ALT谷丙转氨酶PCR聚合酶链式反应EIA-酶免疫测定HVL高病毒载量LVL低病毒载量,名词解释,IFN干扰素PegIFN-聚乙二醇干扰素RBV利巴韦林EOT治疗结束时SVR持续的病毒学应答RVR快速病毒学应答EVR早期病毒学应答cEVR完全早期

2、病毒学应答pEVR部分早期病毒学应答,慢性丙肝的流行病学和病毒学,丙型肝炎病毒,病毒性肝炎的比较,1.Purcell R,et al.Proc Natl Acad Sci 1994;91:24012.Ryder S 322:151 3.WHO.Hepatitis C Fact Sheet no.164.2000,HCV 的特性,黄病毒科1有包膜2 单股正链 RNA(9.6 kb)1,33000 氨基酸组成的多聚蛋白36 种基因型，超过80种亚型4 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4T:2.7 小时2每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒2,1.Purcell RH.NIH Consensu

3、s Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.Science.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.,HCV 结构,包膜,RNA 基因组,核壳体(核心)蛋白,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al.Semin Liver Dis.1999;19(suppl 1)

4、:103-112.,HCV 生活周期,HCV 感染:全球流行,全球1.7亿人感染HCV,WHO.Wkly Epidemiol Rec 2002;77:41,我国HCV流行情况,中国丙型肝炎防治指南,全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地区间抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。,基因型的地理分布,75%1a,1b,1a,1b,2,3,4,5,4,1a,1b,2,3,3,1a,1b,3,6,1a,1b,3,2,1b,1.H

5、oofnagle J.Hepatology 2002;36:S212.Zein N.Clin Microbiol Rev 2000;13:2233.Alter M,et al.N Engl J Med 1999;341:556,1992 年前输血或血制品（未经筛查）静脉药瘾医疗设备未经严格消毒未经保护的性接触纹身，皮肤穿孔针灸,HCV 感染：危险因素,丙型肝炎的疾病进展,正常的肝脏,急性感染,慢性感染(80%),慢性肝炎,疾病自发缓解(20%),肝硬化(20%),肝细胞癌(14%每年),失代偿(20%),缓慢进展(75%),稳定的肝炎(80%),疾病进展率,(Fast),(Slow),感染后2

6、0年,饮酒,合并HIV或HBV感染,感染后30 年,女性,年轻,Lauer G 345:41,HCC=hepatocellular carcinoma,慢性丙型肝炎进展的加速因素,以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40 岁）1男性1其他重叠发病：HIV/HCV 同时感染2HBV/HCV 同时感染3肥胖症,1.Poynard T et al.Lancet.1997;349:825-832.2.Di Martino V et al.Hepatology.2001;34:1193-1199.3.Lana R et al.Med Clin(Barc).2001;117:607-610.,Ad

7、apted from Poynard T et al.J Hepatol.2001;34:730-739.,HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染持续时间（年）,概率,丙肝的诊断,丙型肝炎的诊断,急性丙型肝炎：1输血史、HCV暴露史。2临床：乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等。3检查：ALT，抗HCV（），HCV RNA（）。慢性丙型肝炎：1.HCV感染超过6个月，2.肝病理：符合慢性肝炎 根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析。,持续性应答 方法 筛选 确诊 疗程

8、 疗效的评估 的预测 HCV抗体检测X(EIA)HCV RNA 定性检测X X X HCV RNA 定量检测XXXHCV 基因分型X,Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147,诊断方法,EIA=Enzyme Immune Assay,HCV 抗体检测是筛选病人的有效工具,经济1在有免疫活性的个体中灵敏度及特异性很高(99%)检测295%慢性感染5070%of 急性感染结果呈阳性必须经定量 PCR确定:Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test,v2.0Roche AMPLICOR HCV MONITOR Test,v2.0R

9、oche COBAS TaqMan HCV TestBayer VERSANT HCV Test(TMA),1.NIH.Hepatology 2002;36:S3 2.WHO.Hepatitis C fact sheet no.164.2000,EIA=Enzyme Immune Assay;PCR=Polymerase Chain Reaction;TMA=Transcription Mediated Amplification,对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2,评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2,疗效的评估1,

10、1.NIH Consensus Statement Online.Management of hepatitis C.2.British Liver Trust Information Service.A guide to liver function tests.,慢性丙型肝炎肝外表现,类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症,丙肝的治疗,丙肝治疗的主要目标是病毒的清除,主要目标=治愈病毒的清除SVR阻止疾病进展（坏死/纤维化）,次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,SVR

11、=sustained virological responseHCC=hepatocellular carcinoma,治疗的应答,快速的病毒学应答(RVR)4周时HCV RNA不可检测早期病毒学应答(EVR)完全 EVR(cEVR):12周时HCV RNA不可检测部分EVR(pEVR)：12周时HCV RNA可检测，但下降 2 log无应答:12周时HCV RNA可检测，但下降2 log 治疗结束时的应答(EOT)治疗结束时HCV RNA不可检测持续的病毒学应答(SVR)随访期结束时 HCV RNA 不可检测(治疗后24周),1.Jensen D,et al.Hepatology 2006;

12、43:9542.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11473.Marcellin P,et al.58th AASLD 2007;Abstract 1308,治疗的失败,无应答治疗结束时或随访结束时 HCV RNA可检测突破治疗中HCV RNA 不可检测，但在随后的治疗中又出现复发治疗结束时HCV RNA 转阴，但是随访期又转阳,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,病毒应答的类型,持续应答(SVR),无应答,基线,治疗中,时间,复发,部分应答,H

13、CV RNA不可检测,HCV RNA,突破,检测限,6 个月,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,生化与组织学应答：定义,生化应答血清 ALT 恢复正常1 组织学应答在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.2.Heathcote EJ et al.N Engl J Med.2000;343:1673-1680.,丙肝治疗的发

14、展,发现HCV基因组,干扰素与利巴韦林联合治疗，疗效改善,聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗成为治疗金标准,干扰素治疗 每周3次 疗效一般,聚乙二醇干扰素单药治疗每周1次,2008,1989,出现个体化治疗,新的抗病毒药物正在研发中,丙肝的标准治疗：聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林,目前批准用于治疗丙肝的药物聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素alfa-2a(40KD)(派罗欣)聚乙二醇化干扰素alfa-2b(12KD)普通干扰素利巴韦林目前的标准治疗是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林,聚乙二醇化干扰素疗效更好,6%,13%,41%,66%,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素24 周1

15、,普通干扰素 48 周1,普通干扰素+利巴韦林48 周1,2,派罗欣+利巴韦林48 周3,SVR(%),1.McHutchison J,et al.N Engl J Med 1998;339:1485 2.Poynard T,et al.Lancet 1998;352:1426 3.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,1998,2004,1.Manns M,et al.Lancet 2001;358:958 2.Fried M,et al.N Engl J Med 2002;347:9753.Hadziyannis S,et al.Ann Intern M

16、ed 2004;140:346 4.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,派罗欣联合利巴韦林治疗SVR可达 66%,聚乙二醇化干扰素-2b+利巴韦林,派罗欣利巴韦林,治疗48周,511,54%,2001,Manns1,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,80,SVR(%),2002,2004,2005,453 436 134,Fried2,Hadziyannis3,Zeuzem4,56%,63%,66%,n=,20,0,10,30,40,50,60,70,80,SVR(%),干扰素治疗应答及预后的基线因素,病毒因素基因型(1 及 4 vers

17、us 2 及 3)病毒载量(高 versus 低病毒载量)患者个体因素年龄肝组织学(肝硬化 versus 无肝硬化)种族体重 饮酒、吸毒性别,1.Trepo C.J Viral Hepat 2000;7:2502.Davis G 26:128S,聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Ferenci P.Viral Hep Rev.1999;5:229-245.,淋巴细胞,普通 干扰素治疗的局限性,全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰

18、期短（2 至 5 小时）血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和突破易被免疫系统识别，产生中和抗体临床疗效不理想,ROFERON-A.PDR.56th ed.2002.INTRON A.PDR.56th ed.2002.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性,聚乙二醇化（PEG）的蛋白1：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点,1.Delgado C et al.Clin Rev Ther

19、Drug Carrier Syst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-La Roche.Roche Facets.,派罗欣对普通干扰素的显著改善,1.Kozlowski A,et al.BioDrugs 2001;15:4192.Perry C,Jarvis B.Drugs 2001;61:2263 3.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68:556,时间,血清水平(U/mL),一周,更高剂量的普通干扰素,派罗欣(聚乙二醇化干扰素 alfa-2a 40KD),普通干扰素,两种聚乙二醇化干扰素的区别,1.Bailon P,et al.B

20、ioconjugate Chem 2001;12:1952.Kozlowski A,et al.BioDrugs 2001;15:4193.Wang Y-S,et al.Biochemistry 2000;39:106344.Youngster S,et al.Curr Pharm Des 2002;8:2139 5.Grace M,et al.J Interferon Cytokine Res 2001;21:1103,聚乙二醇化干扰素 alfa-2b(12KD),Wang Y-S,et al.Biochemistry 2000;39:10634,H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N N

21、,O,干扰素34位的组氨酸,H,H,不稳定的氨基甲酸乙酯键,小分子线性 PEG,派罗欣(聚乙二醇化干扰素 alfa-2a 40KD),稳定的酰胺键,大分子分枝状 PEG,CH OCH CH(OCH CH),3,2,2,2,n,O,C,NH,O,NH,C,CH,(CH),O,O,O,C,NH,2,4,n,mPEG,干扰素的赖氨酸,2,CH OCH CH(OCH CH),3,2,2,2,mPEG,2,两代聚乙二醇干扰素：派罗欣vs聚乙二醇化干扰素 alfa-2b,线性聚乙二醇分子,分枝状聚乙二醇分子,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素：药物动力学特征,*根据患者体重而改变不随患者体重改变,Perry

22、 CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.2.Glue P et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68:556-567.3.PEG-Intron.PDR.56th ed.2002.4.ROFERON-A.PDR.56th ed.2002.5.Reddy KR Ann Pharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-La Roche.PEGASYS Monograph.7.INTRON A.PDR.56th ed.2002.,浓度(pg/mL),多次注射平均浓度时间曲线,派罗欣 180 mg qw,Modi

23、MW.AASLD Annual Meeting.2000.,浓度(ng/mL),聚乙二醇化干扰素 alfa-2b,时间（小时）,时间（小时）,0,5,10,15,20,25,30,0,24,48,72,96,120,144,168,周二,周三,周四,周五,周六,周日,周一,0,200,400,600,800,1000,1200,0,24,48,72,96,120,144,168,0.5 mg/kg qw1.0 mg/kg qw1.5 mg/kg qw,Adapted from Glue P et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68:556-567.,0,1,2,3,4

24、,7,8,9,10,11,14,21,28,0,HCV RNA(IU/mL),100 000,200 000,300 000,400 000,500 000,600 000,1 g/kg once weekly,PEG IFN-2b(12KD)一周一次给药:无法在一周内持续抑制HCV RNA,时间(天),Formann E,et al.J Viral Hep 2003;10:271,PEGASYS(聚乙二醇化-2a 干扰素 40KD)无需因体重而改变剂量,PEG-IFN a-2a(40KD)的分布容积随患者体重不同变化很小,180 mg,180 mg,180 mg,Lamb MW,Martin

25、 NE.Ann Pharmacother.2002;36:933-935.,根据体重确定剂量,聚乙二醇化干扰素 alfa-2b 1,派罗欣2,固定剂量,为冻干制剂每次注射前需要溶解,为稳定的水溶液制剂可供直接注射,聚乙二醇化干扰素：剂量与给药,1.PEG-Intron.PDR.56th ed.2002.2.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.,PEG附着与降解,吸收,BLOOD,通过肽酶快速降解,PEGASYS(稳定结合),聚乙二醇化干扰素 alfa-2b,IFN,PEG,PEG,IFN,PEG,通过肽酶缓慢降解,胆道排泄,Courtesy of

26、 Peter Ferenci.,蛋白酶,PEGASYS(聚乙二醇化-2a 干扰素40KD)的代谢：经尿和胆汁排泄,PEG-IFN-2a(40KD),与干扰素片段结合的PEG,尿,胆汁,PEG-IFN-2a(40KD)在肝脏和其他器官中通过非特异性蛋白酶代谢；代谢产物经由尿与胆汁迅速排泄1,2PEG 部分是无活性的，存在于机体 50 60 天后可排泄12,1.Modi MW et al.Hepatology.2000;32(suppl):394A.2.Algranati NE et al.AASLD Annual Meeting.1999.,小结,派罗欣结构设计的优越性决定了派罗欣药代动力学和药

27、效学的优势派罗欣体内分布容积小、清除慢，无需按体重给药；一周一次给药即能维持高而稳定的血药浓度；抗病毒效能明显优于聚乙二醇化干扰素 alfa-2b 聚乙二醇化干扰素 alfa-2b体内分布容积大、清除快，必须按体重给药；一周一次给药不能维持稳定的血药浓度；,聚乙二醇化干扰素的疗效,聚乙二醇化干扰素单药治疗,PEGASYS(聚乙二醇化 干扰素-2a 40KD)：单一治疗的总SVR*,0,10,20,30,40,19,Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.,SVR(%),诱导治疗方案,*ITT 分析P=0.001,39,n=267,n=264

28、,干扰素 a-2a6/3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a(40KD)180 mg qw,聚乙二醇化干扰素-2b 12KD：单一治疗总的SVR*,0,10,20,30,Lindsay KL et al.Hepatology.2001;34:395-403.,25,18,12,23,IFN-2b3 MIU tiw,SVR(%),PEG-IFN a-2b(12KD),0.5 mg/kg qw,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,*ITT 分析与 IFN a-2b 比较 P=0.04 与 IFN a-2b 比较 P 0.001,n=297,n=303,n=315,n=304,

29、聚乙二醇化干扰素：单一治疗总的SVR*,IFN a-2b 3 MIU tiw 聚乙二醇化干扰素-2b 1.0 g/kg qw,IFN a-2a 6/3 MIU tiw PEGASYS 180 g qw,诱导治疗方案,Lindsay KL et al.Hepatology.2001;34:395-403.,SVR(%),SVR(%),19,39,12,25,与 IFN-2a 比较 P=0.001.与 IFN-2b+RBV 比较 P 0.008,Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.,*来源于2组不同的患者群体,聚乙二醇化干扰素：单一治疗的潜

30、在适应症,有RBV 治疗禁忌症（相对或绝对禁忌）或不能耐受的患者（例：地中海贫血，心血管疾病，贫血，肾功能衰竭）,聚乙二醇化干扰素联合治疗,所有患者治疗结束后随访24周,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg sc qw+RBV 1000/1200 mg po qd,48 周,C:,派罗欣联合RBV治疗慢性丙型肝炎（Fried研究）研究设计,Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,75kg患者，利巴韦林1200mg75kg患者，利巴韦林1000mg,PEGASYS(聚乙二醇化-2a 干扰素40KD)联合RBV：人口统计学,IFN-2b+RBV(n=44

31、4),PEG-IFN-2a(40KD)+安慰剂(n=224),PEG-IFN-2a(40KD)+RBV(n=453),年龄（平均），岁42.342.442.8性别，男性%687371体重，kg78.978.179.6HCV 基因分型 1646466 2/3 3133 31HCV RNA（平均），x 106 copies/mL5.96.06.1桥状纤维化，肝硬化%151212,Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,29,56,44,0,20,40,60,IFN-2b+RBV,PEG-IFN-2a(40KD)+安慰剂,PEG-IFN-2a(40KD)+RBV,

32、*ITT 分析与 IFN a-2b+RBV 比较 P 0.001,派罗欣联合RBV（Fried研究）：总SVR*,n=224,n=444,n=453,SVR(%),Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,派罗欣联合RBV（Fried研究）不同基因型和病毒载量的SVR,2 x 106copies/mL,2 x 106 copies/mL,2 x 106 copies/mL,2 x 106 copies/mL,基因型 1 型,基因型 2/3 型,Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,SVR(%),因此，Fried研究证实:派

33、罗欣联合利巴韦林治疗所有基因型和病毒载量的慢性丙肝患者都优于普通干扰素联合利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林“Manns研究”,所有患者治疗结束后随访24周,PEG-IFN a-2b(12KD)1.5 g/kg sc qw+RBV 800 mg po qd,48 周,IFN-2b 3 MIU sc tiw+RBV 1000/1200 mg po qd,48 周,A:,PEG-IFN a-2b(12KD)1.5 g/kg sc qw,4 周 0.5 g/kg,44 weeks+RBV 1000/1200 mg po qd,48 周,B:,C:,佩乐能 联合利巴韦林（Manns研究）研究设计

34、,Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,PEG-IFN-2b PEG-IFN-2b(12KD)(12KD)IFN-2b 1.5/0.5 g/kg 1.5 g/kg+RBV+RBV+RBV(n=505)(n=514)(n=511)年龄（平均），岁434443性别，男性%666762体重，kg828382HCV 基因分型 1686868 2/3293029HCV RNA（平均），x 106 copies/mL2.82.72.7桥状纤维化，肝硬化%283029,PEG-Intron(聚乙二醇化-2b 干扰素12KD)联合RBV：人口统计学,Manns MP

35、et al.Lancet.2001;358:958-965.,IFN-2b+RBV,SVR(%),PEG-IFN-2b(12KD)1.5/0.5 mg/kg+RBV,PEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kg+RBV,Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,n=511,n=514,n=505,佩乐能联合RBV III期临床研究总体SVR*,*ITT analysis.P=0.01 vs IFN a-2b+RBV.,7%,47,47,54,0,10,20,30,40,50,60,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,43,30,6

36、8,79,82,29,SVR(%),佩乐能联合利巴韦林（Manns研究）:不同基因型和病毒载量的SVR,IFN-2b+RBV佩乐能 1.5 g/kg+利巴韦林,PEG-Intron.PDR.56th ed.2002.,n=92,n=247,n=96,n=345,n=351,n=256,2 x 106拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,基因 1型,基因 2,3型,因此，Manns 研究证实:PEG IFN 2b+利巴韦林仅对基因1型低病毒载量患者比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效,聚乙二醇化干扰素联合RBV：总的SVR*,SVR(%),SVR(%),Manns MP et al.Lancet

37、.2001;358:958-965.,12%,7%,与 IFN a-2b+RBV 比较 P 0.001 与 IFN a-2b+RBV 比较P=0.01,Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,*来源于2组不同的患者群体,PEG-Intron PDR.56th ed.2002,聚乙二醇化干扰素联合RBV：HCV 基因型 1 型、高基线病毒载量与SVR,SVR(%),SVR(%),33,41,29,30,*来源于2组不同的患者群体,Fried MW et al.N Engl J Med.In press.,Hadziyannis研究个体化治疗研究,PEGASYS

38、 联合RBV：个体化治疗实验的目的,比较聚乙二醇化 a-2a 干扰素（40KD）与 RBV联合治疗的疗效与安全性：给药24周或48周给予低剂量 RBV 800 mg/日或“标准”剂量RBV 1000 或 1200 mg/日,Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,所有患者治疗结束后随访24周,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg sc qw+RBV 800 mg qd,24 周,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg sc qw+RBV 1000/1200 mg qd,24 周,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg sc qw+R

39、BV 1000/1200 mg qd,48 周,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg sc qw+RBV 800 mg qd,48 周,A:,B:,D:,C:,全部 1284 位患者随机分组治疗,PEGASYS 联合RBV个体化治疗实验设计（1）,Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,PEGASYS 联合RBV个体化实验设计（2）,随机分层：HCV 基因分型（1型与非1型）病毒载量（低 2 x 106 copies/mL 与高 2 x 106 copies/mL）预先分成 4 组：HCV 基因型 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量HCV 基

40、因型非 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量盲法治疗持续24周在研究过程中 RBV 剂量采用盲法,HVL=high viral load;LVL=low viral load.,Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,PEGASYS 联合RBV：HCV 基因型 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n=101,n=118,n=250,n=271,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,PEG-IFN-2a(40K

41、D)180 mg qw,SVR(%),Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,PEGASYS 联合RBV：HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n=106,n=162,n=111,n=165,SVR(%),24 周,48 周,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg/日,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg/日,PEG-IFN-2a(40KD)180 mg qw,Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,

42、PEGASYS 联合RBV：对肝硬化/桥状纤维化患者的疗效,61,65,50,n=436,n=321,n=115,所有患者,无肝硬化患者,肝硬化患者(F3/F4),PEG-IFN a-2a(40KD)180 mg qw+RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周,SVR(%),Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,PEGASYS 联合RBV疗效 小结,PEGASYS 联合 RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61%PEGASYS 联合 RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周，HCV 基因型 1

43、型持续性病毒学应答率 51%PEGASYS 联合 RBV 800 mg/日治疗 24 周，HCV 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%,Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,所有基因型 1 型患者需要 PEGASYS 联合 RBV 标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周HCV 基因型非 1 型患者仅需 PEGASYS 联合 RBV 低剂量（800 mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示：个体化治疗以 HCV 基因分型为依据,PEGASYS 联合RBV：疗效 结论,Hadziyannis SJ.EASL Annual M

44、eeting.2002.,派罗欣疗效总结,派罗欣联合利巴韦林:高SVR,66%,84%,0,20,40,60,SVR(%),80,60%,100,n=134 90 96,1.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:2502.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346,PEGASYS 180 g plus COPEGUS,所有患者,基因1型,基因 2/3型,48 周1,48 周1,24 周2,派罗欣疗效优于普通干扰素,6%,13%,41%,66%,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素24 周1,普通

45、干扰素 48 周1,普通干扰素+利巴韦林48 周1,2,派罗欣+利巴韦林48 周3,SVR(%),1.McHutchison J,et al.N Engl J Med 1998;339:1485 2.Poynard T,et al.Lancet 1998;352:1426 3.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,1998,2004,1.Manns M,et al.Lancet 2001;358:958 2.Fried M,et al.N Engl J Med 2002;347:9753.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med

46、2004;140:346 4.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素-2b,聚乙二醇化干扰素-2b+利巴韦林,派罗欣利巴韦林,治疗48周,511,54%,2001,Manns1,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,80,SVR(%),2002,2004,2005,453 436 134,Fried2,Hadziyannis3,Zeuzem4,56%,63%,66%,n=,20,0,10,30,40,50,60,70,80,SVR(%),派罗欣联合利巴韦林:临床实践SVR与临床试验相一致,1.Zeuzem S,et

47、 al.J Hepatol 2005;43:250 2.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:3463.Lee S,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23:3974.Diago M,et al.41st EASL 2006;Abstract 5675.Zehnter E,et al.56th AASLD 2005;Abstract 1233,临床试验中最高的SVR1,2,加拿大3,德国5,西班牙4,PEGASYS 180 g plus COPEGUS*,*The recommended dose of COPE

48、GUS is 10001200 mg/day for G1 and 800 mg/day for G2/3.In the Zeuzem trial all patients received 10001200 mg/day and in the Canadian EAP all patients received 800 mg/day.A small proportion of patients had genotype 4,5 or 6.,临床实践数据(EAP&PMS),0,10,20,30,40,50,60,70,100,SVR(%),90,80,基因2或3型,66%,60%,61%,所有

49、患者,84%,41%,基因1型,55%,73%,48%,79%,85%,1341,901,381,962,196,334,738,475,91,357,n=,派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低,接受派罗欣联合利巴韦林治疗获得SVR的患者中超过99%的人治疗结束后5年HCV RNA仍为阴性,1.Swain M,et al.56th AASLD 2005;Abstract 1148,干扰素治疗的副作用,流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛，关节痛发热，寒战恶心,厌食,腹泻精神症状(抑郁,失眠),白细胞,血小板减少症注射部位反应脱发甲状腺炎自身免疫性疾病,INTRON A.PDR.56th ed.2002.R

50、OFERON-A.PDR.56th ed.2002.,聚 乙 二 醇 化 干 扰 素,单一治疗的安全性,概率(%),因不良事件或实验室结果异常而减量,因不良事件或实验室结果异常而停药,19,7,18,10,0,5,10,15,20,25,30,PEGASYS：停药与减量的发生率,IFN-2a 6/3 MIU tiwPEG-IFN-2a(40KD)180 mg qw,Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.,聚乙二醇化干扰素与停药率*,10,7,0,2,4,6,8,10,12,14,16,11,6,0,2,4,6,8,10,12,14,16,