药理学李庆平4中枢神经系统用药.ppt
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1、药理学,Pharmacology,人卫第二版,杨世杰主编,基础医学院药理学系 范益五台校区先知楼1102室Email:Y,约翰肯尼迪,二十世纪六十年代,登月计划,比尔克林顿,二十世纪九十年代,人类基因组计划,贝拉克奥巴马,二十一世纪,脑计划,从太空竞赛到人类健康掌握新世纪科学的制高点,“推进创新神经技术脑研究计划”(脑计划),BrainActivityMap,OBAMA,“We all knowObamanickname as a kid wasBam Bam!”from Youtube,推进对人类大脑近千亿神经元的理解加深对感知、行为和意识的研究。有助于加深阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等疾病的
2、理解,并最终找到一系列神经疾病的新疗法有望为人工智能领域的进展铺平道路。,第十章 中枢神经系统药理学概述,神经精神疾病,神经退行性疾病老年痴呆症、帕金森病等,脑血管病脑中风、血管性痴呆等,精神病抑郁症、精神分裂症等,脑疾病是一大类严重危害人类健康的重大疾病,帕金森病,55岁以上1%,目前170万患者,老年性痴呆,60岁以上12%,目前患者500万人以上,脑卒中,患者已达700万人,其中2/3留下不同程度残疾,精神分裂症,约为70/10万,终生患病率为1%。现有患者约800万,抑郁症,发病率为3%。现有患者约2600万,癫痫,发病率为4.6。现有患者约800万,第十章 中枢神经系统药理学概述,发
3、病率逐年上升均具有病程长、进行性加重的特点缺乏理想的临床治疗药物已成为严重的社会负担,神经精神疾病在我国疾病总负担中排名首位,约占疾病总负担的20。卫生部发言人毛群安(2006),第十章 中枢神经系统药理学概述,突触连接,神经元之间的衔接处即突触(Synapse);,突触前膜:传出神经末梢靠近突 触间隙的细胞膜。突触间隙:神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的小间隙(15-1000 nm)。突触后膜:次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜,第十章 中枢神经系统药理学概述,递质,突触前神经元合成并在末梢处释放,经突触间隙扩散,特异作用于突触后神经元或效应细胞上的受体,将信息从突触前传递到突触
4、后的一些化学物质(产生突触后电位)。,确定某化学物质为神经递质,须符合以下条件:在突触前神经元内具有合成该递质的酶系统;在突触小泡内贮存有合成的递质,当兴奋到达时能够释放入突触间隙;递质能与突触后受体结合,发生生理效应;存在使递质失活的酶或灭活的其它环节;使用递质拟似剂或受体阻断剂,可加强或阻断递质的作用。,第十章 中枢神经系统药理学概述,递质,儿茶酚胺类神经递质:NE、多巴胺、5-羟色胺,氨基酸类神经递质:,兴奋性:谷氨酸、天冬氨酸抑制性:-氨基丁酸,其他:Ach、组胺、神经肽,第十章 中枢神经系统药理学概述,第十章 中枢神经系统药理学概述,第十一章 镇静催眠药,【目的要求】掌握苯二氮卓类(
5、如地西泮)药理作用(抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌松)作用机制、临床应用与不良反应;熟悉巴比妥类的药理作用特点、不良反应与临床应用;了解药物分类、中毒解救;水合氯醛药理作用特点与临床应用。,SLEEP,人的一生大约有1/3的时间是在睡眠中度过的世界卫生组织调查显示,全球约有29%的人存在各种睡眠问题,中国居民睡眠障碍的患病率高达42.7%。,睡眠的时相,NREMS,SWS,睡眠的时相,睡眠的时相,(1)慢波睡眠(非快动眼睡眠):与体力的恢复、促进生长有关。(2)快波睡眠(快动眼睡眠):与智力的恢复有关。,镇静药:能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪,很少或不影响运动或精神活动的药物。催眠药:
6、能促进和维持近似生理睡眠的药物。镇静催眠药可分为苯二氮卓类(安定、利眠宁)巴比妥类(苯巴比妥、异戊巴比妥)其它类(甲苯氨酯、水合氯醛)等。,镇静催眠药,镇静催眠药对睡眠时相的影响,苯二氮卓类(安定、利眠宁):延长Stage II,缩短SWS巴比妥类(苯巴比妥、异戊巴比妥):缩短REMS和SWS,骤停引起REMS反跳其它类(甲苯氨酯、水合氯醛)等:抑制REMS,抗焦虑,镇静,瞌睡,催眠,麻醉,麻痹,苯二氮卓类,长效类:地西泮(Diazepam,安定)t1/2:3060h中效类:氯氮卓(t1/2:515h)短效类:三唑仑(t1/2:24h),地 西 泮,【药理作用与临床应用】,地 西 泮抗焦虑,边
7、缘系统所包括的大脑部位相当广泛,如梨状皮层、内嗅区、眶回、扣带回、胼胝体下回、海马回、脑岛、颞极、杏仁核群、隔区、视前区、下丘脑、海马以及乳头体都属于边缘系统。,地 西 泮最常用的镇静催眠药,延长NREM第2期,缩短SWS,对REMS无影响,安全:治疗指数高,呼吸影响小,安全范围大。有效:对REM影响小,减少夜惊夜游。无诱导:不影响其他药物代谢。少依赖:依赖、戒断症状轻。少不良反应。,地 西 泮抗惊厥、抗癫痫,防止惊厥病灶的放电向周围的扩散,辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性迅速缓解癫痫大发作对癫痫持续状态疗效显著(首选,静注),地 西 泮中枢性肌松驰,抑制多突触反射,缓解中枢性肌
8、强直一般不影响正常活动,地 西 泮,【作用机制】,GABAA受体,地 西 泮,【体内过程】,口服吸收快、完全肌注吸收较慢且不规则静注作用快而短脂溶性高,地 西 泮,【不良反应】,小剂量连续用药:头昏、嗜睡、乏力。过量:急性中毒,表现为昏迷和呼吸抑制。若出现,可用氟马西尼解毒。长期大剂量应用:耐受性、习惯性、成瘾性。一般连续用药不超过4-6周。粒细胞减少、白细胞下降。短期应用,不应形成对药物的依赖心理。,受体拮抗剂氟马西尼,第十一章 镇静催眠药,巴比妥类,长效类(68h):苯巴比妥phenobarbitol中效类(36h):戊巴比妥phentobarbitol短效类(23h):司可巴比妥seco
9、barbital超短效类(0.25h):硫喷妥钠thiopentalsodium,巴比妥类,作用与用途:随剂量的递增依次出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用。1.镇静剂量显示抗焦虑作用。2.引起非生理性睡眠,醒后困倦、乏力症状明显,突然停药易发生“反跳现象”。3.安全性小:过量抑制呼吸中枢。4.易发生依赖性、成瘾性。,不良反应宿醉反应:头晕、嗜睡、困倦、疲乏、定向障碍。耐受性与依赖性,停药出现“反跳”现象。中等剂量抑制呼吸中枢。急性中毒:昏迷、血压下降、呼吸抑制、反射消失。过敏反应:荨麻疹、粒细胞减少等。,巴比妥类,巴比妥类,急救处理:用碱性液体洗胃,碱化尿液、血液并利尿,有条件进行血液透析支持对
10、症治疗,其他,水合氯醛:用于顽固性失眠或对巴比妥类耐受较差的儿童及老人。稀释后灌肠可用于小儿高热、破伤风、子痫等。其他:甲丙氨酯、甲喹酮、褪黑素等,第十一章 镇静催眠药,思考问题,苯二氮卓类药的药理作用有哪些?作用原理是什么?安定的临床用途有哪些?,第十七章 镇静催眠药,第十二章 抗癫痫药和抗惊厥药,【目的要求】一、掌握苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、地西泮抗癫痫作用特点、临床应用与不良反应;不同类型癫痫的首选用药二、熟悉扑米酮、丙戊酸钠、加巴喷丁和拉莫三嗪的作用特点;三、了解硫酸镁抗惊厥的作用与作用机制、给药途径、中毒与解救。应用抗癫痫药注意事项和常用抗癫痫药的选用。2.熟悉癫痫的主要临床分型与
11、临床特征。,癫 痫(Epilepsy),定义:突发性、短暂而反复发作(慢性)的大脑功能失调。人群发病率为1%。特征:1、脑神经元突发性异常高频率放电 2、异常放电向周边正常组织扩散临床表现:由于异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围不同,可表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。,癫 痫(Epilepsy),癫 痫(Epilepsy),国际抗癫痫协会简单分型,局限性发作:临床和脑电图都是局限性的。单纯性:不伴有意识障碍复杂性:伴有意识障碍 继发性:由脑的局限性异常放电扩展为弥漫性放电,由部分性发作发展而来全身性发作:开始就有临床和脑电的弥漫性异常,导致意识突然丧失。小发作:又称
12、失神发作,以突然神志丧失为主要表现,持续5-20秒。小发作对药物的反应与其他型癫痫明显不同。大发作:先出现全身肌肉强直性痉挛,约20秒后转入阵挛,持续数分钟。若连续发作,患者进入昏迷,称为癫痫持续状态。非典型型失神发作、肌阵挛性发作、幼儿肌阵挛性发作,癫痫分型与药物选择,癫痫分型与药物选择,药物治疗环节,1 抑制病灶神经元过度放电;2 作用于病灶周围正常神经组织,遏制异常放电的扩散;干扰Na+、Ca+、K+等阳离子通道,膜稳定作用。苯妥因钠、卡马西平、乙琥胺等3 增强脑内氨基丁酸(GABA)介导的抑制作用;苯二氮卓类、苯巴比妥类增加GABA释放;丙戊酸等抑制GABA分解4 抑制兴奋性递质(谷氨
13、酸、天冬氨酸)的作用。减少兴奋性递质的释放AMPA、NMDA受体的拮抗剂托吡酯等,苯妥因钠(大仑丁),1 抑制突触传递的强直后增强(PTP)现象,阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散2 膜稳定作用:减少动作电位时程中的Na+、Ca+内流,抑制钙调激酶活性,大剂量时还能延迟K+外流3 增强脑内GABA的作用,【药理作用及机制】,苯妥因钠(大仑丁),临床广谱抗癫痫药,对全身性大发作、部分性发作为首选药治疗外周神经痛抗心律失常,【临床应用】,苯妥因钠(大仑丁),【不良反应】,1 神经系统反应:血药浓度20ug/ml时,眼球震颤、眩晕、复视及共济失调;血药浓度40ug/ml时,谵妄、幻觉或癫痫大发作;长期高
14、浓度导致认知功能、情绪和行为异常等2 血液系统:抗叶酸作用,全血细胞下降和巨细胞性贫血3 过敏与自身免疫病:各种严重皮疹、再障,偶见红斑狼疮样改变4 牙龈增生:儿童及青少年牙龈胶原组织增生5 局部刺激:强碱性表现胃肠刺激、静脉炎6 其他:加速VD代谢,儿童佝偻征。内分泌功能紊乱。,苯妥因钠(大仑丁),用法与注意事项1 从小剂量开始逐渐增量,增量时注意代谢酶饱和现象,易产生中毒。2 药物相互作用:药酶诱导剂、药酶抑制剂和其它蛋白结合率高药物,均可显著影响苯妥因钠的血药浓度禁忌:1 禁用于小发作2 儿童慎用,治疗窗窄,小儿毒性症状不易察觉,卡马西平,作用与疗效1 降低细胞膜对Na+、Ca+的通透性
15、,提高其兴奋阈2 抑制突触传递的强直后增强(PTP)现象,阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散3 提高脑内GABA的作用临床对精神运动型发作效果最好,首选药物ADR用药早期多见:胃肠道刺激、头昏、嗜睡、眼球震颤、复视、共济失调(最常见)等。血药浓度12ug/ml时中毒,骨髓抑制(特异质)、过敏性肝损、心律失常、幻觉、系统性红斑狼疮等用法 1 从小剂量开始逐渐增量,4周左右增至足量 2 肝药酶诱导作用使自身药效下降,苯巴比妥(鲁米那),作用与疗效1 提高癫痫病灶周围细胞的兴奋阈,阻止异常放电向周围扩散2 降低病灶细胞的兴奋性,抑制其异常放电3 增强脑内GABA的作用,减少谷氨酸等兴奋性递质的释放临床广
16、谱抗癫痫药,对强直-阵挛性大发作疗效最好,对各种部分性发作也有效,对小发作无效。ADR一过性嗜睡、困倦,可逐渐耐受。用法与注意事项显效慢,3-4周才见最大效应突然停药易诱发癫痫发作或发生癫痫持续状态肝药酶强力诱导作用,扑米酮,扑米酮对大发作、单纯局限性发作疗效优于苯巴比妥,乙琥胺,乙琥胺是防治癫痫小发作的首选药。,不良反应:胃部不适,中枢神经系统症状,变态和贫血。也可加重癫痫发作。,丙戊酸钠,作用与疗效 1 增强脑内抑制性递质GABA的功能 2 阻断电压依赖性Na+、Ca+通道作用临床:广谱抗癫痫药,是大发作合并小发作首选。ADR肝毒性中枢神经系统:嗜睡、头痛、失眠、共济失调等胃肠刺激:饭后
17、用法定期检测肝功能致畸,苯二氮卓类,作用与疗效增加脑内抑制性递质GABA的释放。地西泮是治疗癫痫持续发作的首选药物,但作用时间短要配用苯妥因钠或苯巴比妥。硝西泮尚可用于肌阵挛发作氯硝西泮对失神小发作、婴儿痉挛、肌阵挛发作疗效好。ADR常见嗜睡、头晕、乏力、胃肠紊乱、共济失调 用法控制癫痫持续发作常作静脉注射。,抗惊厥药硫酸镁,作用与疗效 Mg2+口服:泻下、利胆 注射:中枢抑制和骨骼肌松驰ADR 呼吸抑制、血压剧降和心跳骤停,癫痫药物治疗原则,1 依据发作类型选择药物发作类型诊断不准,选药不当是治疗失败的重要原因。2 用药方案的制定和执行尽量采用单一药物治疗,以减少药物相互作用、减少ADR,并
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