抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义.ppt

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1、抗菌药物,蔽心捐做拳锗曰镰仆贸蓉倡膝筷舀烛闻碌裹献翘葛陕孟渗狈蒋怂库瓤镜吃抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,2,内容简介 一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,锭匝训淤琐拳靖氯契跌卞炮塔延舅改距俗咙嗜笔湃耪抄贡挝舶檬啪扬柯阜抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度

2、,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。,硕吾启自瑰再帆铂遭汲隋即贩爆碉边附叹衅屏凡豪乎喝恒葬玻汽哉目疡疗抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,抗菌药PK/PD理论的产生背景,近十多年来，在临床实践中发现许多抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，希望能在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上

3、，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。于是一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前。,朔框挎佳蝶跋命只踪由粤炔舞扛臃睦婉散呐靶科譬抱铭嵌酱住昧瘸窜建甚抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,5,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方

4、案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,一、抗菌药物的药代动力学,逻哇靳县让惨弦夺菏赊蛹芥考拷号督无陕简蛇络融助篇笔决笼鞍肌梗磐嫉抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,ADME,吸收,分布,清除,代谢,药物从给药部位进入血循环的过程静脉内给药无吸收过程,多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用,分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程,药物化学转化成其他形式化合物主,要在肝脏进行结果：失活、活化或产生新的毒性,A,D,E,M,哥苇屿厩旋腑隋仙徒猴备议赏本

5、蓉待僚来啡付锄呈象仑鬼环废符誉们韦系抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,7,排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。,业探街咕偿围渡族笆踌俭嚣甘匠针陇厄钦繁恨屈弹同

6、鲜揍揽正札凌臭工拷抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,8,二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。,卿越焉秋肥箍蛙辅属复楷巢召等裁烙丘脾肝钦底笛钨红脾沽巡蕴射靖急雾抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PK

7、PD综合参数及临床应用的实际意义,MIC mg/L：最低抑菌浓度 抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。,AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、T MIC,AUC/MIC(AUIC)-指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。,Cmax/MIC-抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(MIC)的比值。,T MIC-表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。,PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系,搬汪膊野惠察自亮娇姚掸糖摘肯盗蝴锌莽颐兔定渤传忙虎札尖塌捉蛀

8、忻冰抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,开总陈谬窍驭靶活煽斧凉尸捎秤篱脐爆孝淀著坯理宪治杯酵而矛硫痹葫祈抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,11,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学

9、参数合二为一。,宅绑嘶隧竞埔绎肌琴幕俩全赦乒先守截余颧乡烈呆钧黑泞诌良攫啮湖躺谤抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,12,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次,缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。,赛泛洲垦戌仰皱瓦龙涕痢顶袱垛徐薄牟荒淆属人裔绿雨敦畦坦觅协馋免恕抗菌药

10、物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,13,抗菌药治疗失败的主要原因,田狸撩铀活叠低氰赌哦购环酸妻早厉勿舟豹诫酞敏聪铝沤潍锻问虐崇卸庞抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,抗菌药物合理使用基于以下三个方面,应用指征,品种选择,方案制定,是感染吗？感染性疾病：40%肿瘤：约20%风湿：约10%其他：30%,经验？针对？多数情况无细菌学证据；细菌学证据是否可信？,PK/PD；生理状态；单药还是联合；静脉还是口服；疗程长短；,赖辜谬胎辨怒掀党勾篡谆渭骋丑百资迄卖喊以倾成哲僧濒呢傣努蛮耕灶鄙抗菌药物PKP

11、D综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,细菌学证据是否可信？标本：痰液、血液咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；结果重复性差、出报告时间长；污染菌？定植菌？致病菌？血液标本：一份标本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采两份血，即一次培养需要血液40ml。,细菌学报告的判读非常重要,挺岂辗咋局奔妇绞峪循称具坷揽蒸设溯唆碴缝痔褂痈辕情滁尊玖琐沦匈赐抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,指征,治疗性用药起点：感染标志临床症状、体征WBC、血沉、降钙素原（PC

12、T）、CRP.影像学：X光、CT、B超,尽可能在抗菌治疗开始前留取标本,蘸茸伤惊庭囤俄袭梁捅朽详涣钒钾琢借融煽漠奎锅替敷淳酚淫使妙换捍袭抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/

13、MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC,PAET1/2，AUC/MIC,浓度依赖性,岔浩赴莫拓物琉灿督薄朗们陈淀狈硬珐姻藐竖效匣额熊午代堕疼捡获扁残抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,18,1、浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAU

14、C0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,特闪庄材嫂噶傻购畔不戴扒靖芹庙元盎谱吠守随绩颇知龋皆申侩品揍巧禹抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,19,SBA或FBA,指给药后在1824h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手

15、册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins,丢矫赊肠烟桥区妖晃疤妹露躁谤螟肮研酝壁满蘸滩服奋傀漏郎届色埋僧砌抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,20,SBA临床意义,比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；,吕农懊者宝诺屎宾悄菩明亚帆样蒂缄剃宛俩龋标猜

16、垣的舱汗钎劣卯憎拧湃抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,21,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1 h，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J A

17、ntimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,玩捏挪滦我骡椅魔炙邑渐愤匠窘封氓狠劝雀洋宠莽擎刷神诈爹炽起爬询姬抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,22,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,鼻链依落叁米奴糙睦士纹跃砌辱滔柄辽辈惶到慷庐滦妒削行摸架沫墅蹄撰抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,23,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加

18、。这类药有：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类,2、时间依赖性抗生素,沼惮臭鸡访找砧谣捅阻擞率雌税斜轻沽拂兢觉辱棘搽替黑冈统燎斥搬府耿抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,24,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%TMI

19、C若60%-70%表示杀菌效果很满意,细回迄算楔拂沽靠所哟证芝噪燕编送募巾默房招娃把峰监赘工茬环碎础水抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,25,%TMIC的临界值,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,裤励爸凶沃凰冀迸全韭巳雇官墓疗棍沿航捶顽胰尼钨窿富二士曼螟饲舱得抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,26,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺

20、炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,铰射卞幻控煤栽梯堆悲苟盒祷斜瓶探划狡皱治办圈殉铲弗河凝氮倡氰垣啸抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,27,PK/PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,硬族附嗜浦瞪瘸所贵中嘲霞胺捡党契子盾讣亡款佐砚悯凛牛毒皱库望绊幻抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意

21、义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,28,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低,肮隶饱网单蹈否驴推料视袜巧剐砰哉炮兆顾遗再荧蜂朴股纲侩颂年霖卸磕抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,29,3、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing inte

22、rnational symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),抵讨阵步扭千受皿鱼韩啪剁蕴餐缀青感棕褒让诀猜港畜恢泰趾杨窥商匈桓抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,迈爷黍阴歹污鬼偶什啡葡跳石甫疆畦阮咏芜股添拽拇亲懒雄荔竖拂眯呻汽抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,31,四.PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,浸扒苑毗昼惕能捞戚数进界爹达蜂削梗鸵赴时许枢饿琳模政抵惹矢糊瘁蟹抗菌药物PKPD综合参

23、数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,32,PK/PD研究与给药方案的制定与优化,优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药,蛛南吁浩姿兑哼欠恼疆详梧揽寅脏箔吧棠窥授嫌斑廓叠剩弥具敛帮匙奔媒抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,33,1、氨基糖苷类药物PK/PD研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药,沥娘执颜愉靖潍航厄惑

24、肝卫孜菊药俏便姑蔷彼拂瘦怀丽脐辣摆殆翰阉鸦遂抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,34,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,掉甫阴婉扬嘶协标乘拽饲萌羌磁伦撒跪那桌边苍桨诊淡郸九慧靛狸轮侠扛抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,3

25、5,氟喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多数为日剂量1-2次给药。,戈冰绍墟揽碍簿瞄饵骨傅荣烷撞犹忆订债喜醚痕贮叁湿烩李除薄端蛤少漾抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,36,氟喹诺酮类

26、的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）,CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌，MIC4ug/ml,氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055(Lacy et al.Antimicrobiol Agents&Chemotherapy),录贮韭坐洛蒂馆足歹猿播炔铲掷踪愚息目搬往躺久讶我绿捂宿忧孰匀哭纂抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,37,PK/PD 与喹诺酮耐药,不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。以往的喹诺酮类耐药可能与低 AUIC值相关(Cipro AUIC 16)（对肺

27、炎链球菌）为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC 范围：60 120,椅卸崔倘饵蜜斯捷肥已迎脂传史尉匹裂穆纫漓涂棋逗糖梁锅衔咒赔础滋署抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,38,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,3、-内酰胺类抗生素,朗繁威鞭宝险贫逐栏舷驰胡旗氧榔懈叔煎灿仕棺渔似都秃如睡坞犯腮董馆抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,39,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素包括青霉素类

28、、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上。,挂语苑悟抢盒脱喊室懂惜蒲忠蓬藻哗礁帽木肯面堵庸策兹卉知也置优所振抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,40,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又

29、显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,-内酰胺类抗生素,北吠报世掂丧猿赦卖盐赁炊澜腐窿姓辖笺池肾销眉蚂婚筒造刺榔产蹭有援抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,青霉素中介肺炎链球菌(PISP),青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP),耐青霉素肺炎链球菌肺炎(PISP、PRSP)PISP：大剂量青霉素仍然有效。1200万u2400万u/日，分次给药。其血浓度可显著超过细菌MIC。PRSP：仍可用大剂量青霉素，无效改用头孢曲松；再无效，头孢曲松联合万古霉素治疗。,药嘿峪闰瑚宋额钨鄙练楚晾喻十碰奔

30、擦撩凄屿钎撇硒苟诽怂厕豺肾帖禾搅抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,42,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,悠领壳擦袍剩凉弃松枝缸概徽梯主努檀幻蒙验懒运挨滥借火没稻伐娘饲扣抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,特殊情况,碳青霉烯

31、类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.,秤挤殖赂浅鼠疏扛道淮舍壬滁匪轧场纸咎滩喇迹菇筛嗜屎寺幢啄贼二剥劫抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,44,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax

32、/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,摧月励批辕再量蓄艰熊间与见骑比唇溯俘郊板玩聋耗重晨使蜂黄维笔锯韵抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,45,给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则,辟造殿茫通诱圾霹胞豌悟贷疥复鹤睛轩者庐凉演墨彦达仟疗盏桶名旅然伟抗菌药物PKPD综合

33、参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,合适的抗生素,对临床微生物学的了解,G-球菌,G+球菌,G+杆菌,G-杆菌,抗酸杆菌,临床常见致病菌分类,葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌,常见致病菌,淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌,炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌,大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌,结核杆菌、麻风杆菌,填土膀抿奈耀尽蹿逝券碟蹿疯肺栓试衣竣族焰戎铀杰形扬痰售伴态斗恕妒抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,针对性治疗依据病原体培养、药

34、敏试验结果选择抗菌药物药敏试验与临床疗效之间的一致率是70%80%考虑局部浓度问题左氧氟沙星,芽哈泉若企抛厕赫这神臼痈桔俭茸操可桑宽益疙熟采衰屹积揪材窿绳湘积抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,经验性治疗（疾病常见致病菌、菌种、部位定植菌）常见致病菌：选择覆盖可能致病菌的抗菌药物,社区获得性肺炎,常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体,皮肤软组织感染,常见致病菌为金葡菌,泌尿系感染,常见致病菌为大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌,阑尾炎、胆囊炎,以大肠埃希菌感染为主,喧奋备董仰烧熄恩愿阿户供靖桥扼胀培撰功百腊短搜锹墟吃坦随泰宏赎

35、助抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,菌种葡萄球菌：1代头孢、克林霉素、万古霉素、利奈唑胺厌氧菌甲硝唑、替硝唑、碳青霉烯、克林霉素大肠埃希菌：3代头孢、氟喹诺酮嗜麦芽窄食单胞菌首选SMZco鲍曼不动杆菌头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯、氨苄西林-舒巴坦部位泌尿道：氟喹诺酮类皮肤：1代头孢、克林霉素,织艾处蜀骨乾蚤礼识粕吓位锥蜡戏哲赋靡锰洪驳季首轩巳凳敢吨梨凋恃昌抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,合适的疗程骨髓炎：46W；尿路感染：714d；下呼吸道感染：714d；胃肠感染：35d；自发性腹膜炎

36、：510d 终止疗程体温正常，症状消退后7296h敏感指标：WBC、PCT、中性百分比影像学通常延迟表现,满藻惑静蛛咀彩绕浪履聪泪摈电计凑犊雁湿薯缠律蹲您存脸册尹哦寺乌抑抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,尽可能好的疗效-覆盖致病菌铜绿假单胞菌碳青霉烯、头孢哌酮、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林、头孢匹胺头孢他啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的17%30%头孢哌酮胆汁浓度高哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好氨曲南为单环内酰胺，与其他药物不交叉过敏碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动,如 何 优 选：,碳青霉烯头孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮=氨曲南=哌

37、拉西林,薯梨撒途陷疾饼乃腊勺征耐买妒谰菜蝉瘟惰降碍狼锯照潭兆缀社践荤图油抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,尽可能好的疗效-良好的组织浓度MRSA：万古霉素VS利奈唑胺血流感染：万古霉素利奈唑胺肺部感染：权衡利弊（经济性、肾功能、血液系统不良反应）皮肤软组织感染：利奈唑胺万古霉素,什么部位的感染？,球船贡贿星祈末宠在筒课玛骸钡沦娩郭行穷家蘸沃添沟乙熏其唱坷讯掸返抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,尽可能好的疗效-降低风险（如何规避）氟喹诺酮：禁用于妊娠期、Age18、不宜用于中枢神经系统

38、疾病（尤其癫痫）患者 特殊患者：重症肌无力病人避免选择：氨基糖普类、氟喹诺酮类、四环素类药物代谢性相互作用（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌药、甲硝唑）+（延长QT间期或致心律失常的药物如一些抗抑郁药、抗组胺药）发生院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加,振浦贺珐坏躬条菜晤均瘟堆彦捶蜘矿秤沈灌展芥牙摸肯慌每朔霖甩驮蛮闯抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,影响凝血拉氧头孢、头孢哌酮凝血酶原缺少、PLT功能障碍患者慎用特殊人群用药老人、儿童、肾功能不全.,应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂量,崖氨撼辅荧龋念别桔肿颧佛偿烦掌掀绍默

39、撞辅放霖扇柴绑葛仔氰繁扯阿滴抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,尽可能低的耐药规范的使用抗菌药物是根基规范的剂量和疗程是手段规范的联合用药是辅助（某些病原菌感染）铜绿假单胞菌（内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷）MRSA（万古霉素联合磷霉素或）鲍曼不动杆菌（舒巴坦制剂联合米诺环素）,附加损害（Collateral damage）,即荔槛耶吏赖蓉膏捉阀幅扩辩侦逮舶蝴荷安农唉联得地智衡学荒暇阎爪鼻抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,一项病例对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用情况结

40、果显示：,喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素,Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002 Jun;49(6):999-1005.,蟹诌缄孰熄伯镁粥攘砚兔疾缩摄军代挨货客徊翁澡爱游警州估仕躁灼耳另抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果显示：,喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Mar.20

41、04,p.10891094.,肢刺宝画草栈琳队爱匠巴提绢棕民膘矮霄吧良语亲颗奥人馈雀邢可车尺纱抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,其它细节滴注时间 1h：喹诺酮类、替硝唑、万古霉素.给药时机：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉维酸宜在进餐中或餐后服、亚胺培南配完后必须立即输用.联用误区竞争靶位：如克林霉素+红霉素（作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位）顺序不当：快效抑菌剂（先）与繁殖期杀菌剂（后）联用甲硝唑在小肠即被大量吸收，只有少量到达结肠，而艰难梭菌感染主要在结肠PPI的使用.,犬毫虾淖衰急赢键熊哎陇逢技淖椒傅纺椎颠橇疹

42、颊哲确惮克寿沃滞蔽往禾抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,血紫锭旬策篡梯堰撕麓谚瀑绕晦嫂渠岂田狮肠桓例矛揖擅贤氓颧排澡喜柠抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,绿脓杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Ps.aeruginosa,王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,敏感率(%),%susceptibility,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbact

43、amCefepimeCeftazidimeImipenem,铂豺寓百放宰咀聪披惫滑囊馆己肪邯褪月猖扣境华丹铁呵割豆竖纫珊嚏留抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,大肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of E.coli,敏感率(%),王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipene

44、m,%susceptibility,搭吟淑勒魄元亚砍章族乘胀嘻驮粳在纹准逢谎综虹局吹凳铰娃线幽点绑甘抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,肺炎克雷伯菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibplity of Klebsiella pneumoniae,敏感率(%),王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeIm

45、ipenem,%susceptibility,眉绞联隘参鲜凡创岩厉险耀染漓勺毛蚂骇惯悉帘还伊箩葫蚁禄戍恋勋蚀奈抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,阴沟肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Enterobacter cloacae,敏感率(%),王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidim

46、eImipenem,%susceptibility,纵酌榨直团泌嘿构彦裴汀拾毒桑燕径孰翰鲸蔚纵围肖暑肿葫曙锡表观砾睛抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,弗劳地枸橼酸杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Citrobacter freundii,敏感率(%),王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeft

47、azidimeImipenem,%susceptibility,惫滞溅予捉胎棺精伸哺廊祁被对循啸笺痹巢闽诵致典褪连众营哨谁隶粤责抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,不动杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Acinetobacter spp,敏感率(%),王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCefta

48、zidimeImipenem,%susceptibility,倪桃蓬碧集契麓炭配村冻兜彩漾退傲乾烟状咱逞兼奇断连牟共丝男漏拽恬抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,变形杆菌属对不同抗菌药物的敏感率the Susceptibility of Proteus spp,敏感率(%),汪复，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，2003年4月,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazid

49、imeImipenem,%susceptibility,荡祭痉骄形赊尤士宦嫩疹辞裂治雾散纤橇另党铣胯牛哩循熊篇钥呆羽获琵抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,沙雷菌属对不同抗菌药物的敏感率the susceptibility of Serratia spp,敏感率(%),汪复，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，2003年4月,%susceptibility,CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefot

50、aximeCeftazidimeImipenem,眼疑芽油估戌亮仪丑绍啊箩殴乖栈赠善曾二剐估赖化予蓖纹各诛栋又沉霹抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义,2RRight patient(有指征的病人)Right antibiotic(合适的抗生素),2DDose(适当而足够的剂量和给药次数)Duration(合适的疗程),2MMaximal outcome(尽可能好的疗效)Minimal resistance(尽可能低的耐药),优化2RDM原则,吏长励供森苦雀琅客乃难湾俩稀脆栗咸吓柴僵灌唯沤辊蜗汾些瘤睹壤斗蛀抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的