儿科原发性免疫缺陷病文档资料.ppt

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1、免疫基础理论,免疫的本质：识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定,识别、清除突变细胞免疫监视功能,病原微生物,环境物质,免疫,感染免疫,变态反应性疾病,肿瘤免疫,自身免疫性疾病,免疫缺陷病,免疫相关性疾病,人体,免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所,免疫基础理论,免疫细胞及发育,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,THYRUM Epi.,BM,CD3+,IFN-、IL-2,IL-4、5,免疫基础理论,免疫活性分子 细胞因子（

2、由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）-粘附分子-各种受体-其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,免疫基础理论,免疫反应:免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,免疫基础理论,免疫反应过程：,抗原,第一阶段 抗原提呈(APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖(T、B),第三阶段 免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：保证适当的免疫反应，以清除

3、抗原，阻止过分的炎症反应,小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所胚胎第6周时，由第3、4 咽囊上皮细胞发育而来出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力CD40L,CD28表达,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限CD45RO+T细胞,CD45RA+T细胞(97%)IL-4,IFN-Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强,小儿免疫系统发育及特点,B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人T

4、h细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,小儿免疫系统发育及特点,IgG唯一能通过胎盘的Ig胎儿自身产生IgG的能力差脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后34个月最低，8-10岁接近成人水平来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,14 12 10 8 6 4 2,g/L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Bab

5、y IgG,生后9月内血清IgG动态变化,小儿免疫系统发育及特点,IgM不能通过胎盘个体发育最早的免疫球蛋白胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染,小儿免疫系统发育及特点,IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出,IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关,g/L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫

6、球蛋白的个体发育,小儿免疫系统发育及特点,单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差,中性粒细胞 数目正常，但储存空虚，严重感染易发生中性粒细胞减少 辅助因子缺乏，趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能暂时性低下，易发生化脓性感染,补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,小儿免疫系统发育及特点,小结 出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。,小儿免疫系统发育及特点,定义:由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变:原发性免疫缺陷

7、病(primary immunodeficiency,PID)环境因素相关:继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency，SID)或 免疫功能低下（immunocompromise）获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病,定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫 细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率总发病率不清，估计为1:10000婴儿与儿童期男性5倍于女性我国累计病例估计36万例,原发性免疫缺陷病概述,截止200

8、7年已发现PID150余种,1.联合免疫缺陷(1)无T有B(a)X-连锁(c缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHC 类缺陷(8)CD3或CD3缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷 2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋

9、白血症(3)Ig重链基因缺失(4)链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a)IgG亚类缺陷(b)IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷 3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegen breakage,(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)Chediak Higashi 综合征(b)Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病

10、综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良 4.补体缺陷 C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8，C8，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷 5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(6)Rac-2GTP酶缺陷(7)幼年型局限性牙周炎(8)特异性颗粒缺陷(9)Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91k

11、D链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12)髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(a)IFN-受体缺陷(b)STAT-1缺陷(c)IL-12受体缺陷(d)IL-12缺陷,6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷,原发性免疫缺陷病-病因,病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染 风疹病毒 CMV,原发性免疫缺陷病-

12、分类,命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA)Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺陷病（Severe combined ID，SCID)WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷,1999年国际免疫协会分类,1特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病免疫缺陷病合并其它先天性疾病补体缺陷吞噬功能缺陷,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18

13、%,抗体缺陷,原发性免疫缺陷病的构成比:,T细胞缺陷,1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病）2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),几种常见的免疫缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-22,Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞,几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白

14、血症（Bruton 病）仅见于男孩，生后412个月开始出现感染症状反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血缺乏B细胞和Ig成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低，同族血凝素缺如缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体,抗体缺陷病,抗体缺陷病,2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID发病率白种人：1/2231/1000日本：1/18500我国：19841990年SIgAD患病率0.24常显/常隐遗传,男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA可无症

15、状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于12岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万1/20万临

16、床表现出血倾向 湿疹感染 其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小,2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,伴其他典型表现的免疫缺陷病,胸腺发育不全特殊面容,面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全,慢性肉芽肿病(CGD)AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶

17、缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,吞噬功能缺陷,补体缺陷：大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,补体缺陷,原发性免疫缺陷病-临床表现,共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤,反复感染-是最常见的表现 特点:反复 严重 持久感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见,原发性免疫缺陷病-临床表现,病原体抗体缺陷G+菌化脓性感染T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内

18、病原体感染补体成分缺陷奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 多重、机会感染多,原发性免疫缺陷病-临床表现,原发性免疫缺陷病-临床表现,感染的时间：T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病,感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,原发性免疫缺陷病-临床表现,自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,肿瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,病史感染史发病年龄过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH其他临床特征家族史：家谱调查,体检和X线皮肤淋

19、巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺,原发性免疫缺陷病-诊断,原发性免疫缺陷病的筛查,B细胞检测血清Ig量测定*总Ig 4g/L,IgG 2 g/L提示缺陷抗体检测*天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素：（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）,原发性免疫缺陷病-筛查,T细胞检测外周血淋巴细胞计数*1.5X109/L提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）T细胞功能检测,原发性免疫缺陷病-筛查,吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数1.0X109/L,中性

20、粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%，CGD1%,原发性免疫缺陷病-筛查,补体检测血清C3含量测定总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值：50100u/ml,原发性免疫缺陷病-筛查,一般治疗,原发性免疫缺陷病-治疗,预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症高效价免疫血清球蛋白(SIG)用于严重感染及预防血浆:输注白细胞:用于吞噬细胞缺

21、陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-,原发性免疫缺陷病-治疗,免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同胞移植 HLA-半相合移植 无关供者移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗(尚处于探索阶段),原发性免疫缺陷病-治疗,遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学指导;产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再 次怀孕者;,原发性免疫缺陷病-预防,最常见的免疫缺陷病由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）免疫系统广泛受累(T,B,NK,PMN,M),但明显不如原发性免疫缺陷病严重最常见临床表现：反复呼吸道感染治疗原则：治疗原发病，去

22、除诱因,继发性免疫缺陷（secondaryID，SID）,定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍,继发性免疫缺陷病的诱因 营养不良 维生素和微量元素缺乏 蛋白质-热能营养不良 遗传代谢性疾病 染色体异常(21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血 肿瘤和血液病 感染 早产儿和未成熟儿,继发性免疫缺陷（secondaryID，SID）,免疫功能低下,反复感染,肿瘤 自身免疫性疾病,营养紊乱,继发性免疫缺陷（secondaryID，SID）,儿童感染增加的几个时期,早产,足月,6月龄,入托幼机构,免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染；确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查；原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能即可恢复。,总 结,