最新：新的2型糖尿病治疗模式文档资料.ppt

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1、,三 重 奏,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,2型糖尿病自然病程,肥胖-糖尿病低 INS,DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990,NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素,2型糖尿病细胞功能衰竭的自然病程,-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重,圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究,受试者 例数 NGT 318 IGT 259 T2DM 201,受试者分为:非肥胖 if BMI 30 kg/m2,Gastaldelli,Ferran

2、nini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia 47:31-39,2004;JCEM 90:493-500,2005,Diabetes 55:1430-35,2006,研究方法:OGTT 和胰岛素钳夹,VAGES study:Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）,葡萄糖 AUC(mmol/L120 min),胰岛素 AUC(pmol/L120 min),OGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITION Index 处置指数),INS/GLU IR,

3、非肥胖,2-小时血糖(mg/dl),2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性,Ln I/G IR(ml/min kgFFM),Ln 2h-血浆葡萄糖(mg/dl),r=0.91p 0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%,糖尿病周围神经病变(%):,在IGT人群发病率 5-10%,DPP Group,Diab Med 24:137-144,2007Diabetes Care 24:1148-53,2001;31:464-469,2008,IGT 人群微血管并发症发病率,糖尿病视网膜病变(%):,小结,具有最大/几乎最大程度

4、的胰岛素抵抗细胞功能丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率 10%,IGT个体:,2型糖尿病细胞衰竭的预防,必须早期干预(IGT/IFG),应该针对已知的促进细胞衰竭 的病理机制进行干预,2型糖尿病的发病机制,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系,DeFronzo et al,Metabolism 38:387-395,1989,对照,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,DeFronzo et al,JCI 63:939-46,1979;JCI 76:1

5、49-55,1985,高血糖,协调的四重奏,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,不协调的四重奏,胰岛素分泌减少,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案,胰岛素分泌受损,高血糖,噻唑酮类,GLP-1 类似物,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,平均 HBA1c(%),时间(年数),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998,UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响,Median HBA1c(%),

6、Time(years),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响,UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998,UKPDS:HbA1C降低1%时糖尿病相关并发症危险的降低情况,Stratten,BMJ 321:405,2000,微血管并发症,心梗,中风,-37%*,-14%*,-12%*,-40,-30,-20,-10,0,危险降低(%),UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症的影响,危险降低(%),微血管并发症,心梗,中风,死亡,29%,39%,41%,42%,心血管危险因素,心血管危险因素 二甲双胍高血

7、糖高甘油三酯血症高胆固醇血症肥胖高胰岛素血症胰岛素抵抗1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）内皮功能异常,二甲双胍的作用机制:临床观察,150,100,50,0,40,20,0,*p0.01,*p0.01,二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响,葡萄糖代谢(mg/m2 per min),血浆胰岛素(I)浓度(m U/ml),M/I 比率,之前,之后,之前,之后,之前,之后,7.5,5.0,2.5,0,肝脏葡萄糖输出(HGP),二甲双胍治疗前,二甲双胍治疗后,2型糖尿病,正常对照,HGP(mmol/kgmin),糖原分解,糖原合成,15,10,5,0,P0.01,二甲双胍,腺苷酸活化蛋白激酶(A

8、MPK)磷酸化&激活,血浆葡萄糖&甘油三脂,乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性,类固醇调控单元结合蛋白-1(SREBP-1)表达,肝脏基因表达,葡萄糖转运,Kahn et al,NEJM 355:2427-43,2006,ADOPT:HBA1c随治疗时间的变化,HBA1c(%),年数,6.4,6.8,7.2,7.6,8.0,p0.001,-2,-1,0,1,HbA1c 的改变(%),时间(年数),0,1,2,3,4,5,6,10,Hanefeld(n=250),Charbonnel(n=313),Chicago(n=230),ADOPT(n=1,441),UKPDS(n=1,573),格列齐特,P

9、ERISCOPE(n=181),磺脲类,格列美脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,磺脲类,磺脲类,Alvarsson(n=39),Alvarsson(n=48),RECORD(n=272),Tan(n=297),格列齐特,磺脲类控制血糖的持续性,-2,-1,0,1,HbA1c 的改变(%),时间(年数),0,1,2,3,4,5,6,PIO,PIO吡格列酮,Rosiglitazone 罗格列酮,噻唑酮类控制血糖的持续性,Hanefeld(n=250),Charbonnel(n=317),Chicago(n=232),ADOPT(n=1,456),PIO,PERISCOPE(n=178),

10、PIO,RECORD(n=301),ROSENSTOCK(n=115),ROSI,Tan(n=249),PIO,PROACTIVE 研究,在高危的2型糖尿病人群:,观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率,19 欧洲国家,5238 例2型糖尿病,PROACTIVE:构成主要复合终点的主要事件发生次数,任何终点514572死亡110122非致死性心梗(除外无症状性)8595无症状性心梗2023中风7696截肢915急性冠脉综合征4263冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗101101下肢血运重建7157,吡格列酮n=2605,安慰剂n=2633,Plc,PIO,358,301,14.4%,

11、12.3%,危险比,P 值,安慰剂 vs比格列酮,0.84,0.027,安慰剂,吡格列酮,PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中风的时间变化,LANCET 366:1279-89,2005,Kaplan-Meier 事件率,0.15,0.10,0.05,0,0,12,24,36,时间(月),#事件数,3 年估计值,吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局(除外PROactive研究),Kaplan-Meier 死亡,心梗,中风事件估计率,0,0.02,0.04,0.06,40,80,120,160,Comp5203 2978 1297 488 34 Pio5949 2859 1247

12、459 40,对照药物,吡格列酮,0,事件概率,时间(周),FDA 和药物评价和与研究中心;July 30,2007,CI=0.55-1.02,危险比=0.75,吡格列酮(治疗1.5 年)抑制2型糖尿病 颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al,JAMA 299:1567-73,2008,Mazzone et al,JAMA,296:2572-81,2006,TRIPOD(52%),ACT NOW(81%),DREAM(62%),TZDs 预防 IGT进展为2型糖尿病,PIPOD(62%),筛查人群总数(n=1850),安慰剂(n=299),IGT*(n=6

13、02),吡格列酮(n=302),*采用单次 OGTT(2-小时血糖=140-199 mg/dl)进行诊断,累积危险比,#at risk 安慰剂 299 吡格列酮 303,时间:月,HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p0.00001,进展为糖尿病的时间,10,20,40,50,安慰剂,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215220,30,6.8%每年,1.5%每年,0,需要治疗的例数,预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 23例IGT个体1年,艾塞那肽(BYETTA),艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程,时间按(周数),D HbA1c(%),0,20,

14、40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰剂-对照试验,Data on file,Amylin Pharm,DeFronzo et al,Diabetes Care28:1092-1100,2005,艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响,可 评 价 的 餐 耐 量 队 列,基线体重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰剂 BID(N=128)艾塞那肽5 mcg BID(N=128)艾塞那肽10 mcg BID(N=137),开放标签延长期,安慰剂-对

15、照试验,时间(周),D 体重(lbs),艾塞那肽对体重的影响,D 甘油三酯(mg/dL),D HDL-C(mg/dL),治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化,下降体重四等分级,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降体重四等分级,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀对HbA1c的影响：与基线相比的变化(HbA1c 8.0%),Diabetes Care 29:2638,2006;Clin Ther 28:1556,2006;Diabetolgia 49:2564,

16、2006,-1.0,-0.5,0,无药物治疗,二甲双胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,脂解作用增强,葡萄糖摄取减少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,Toft-Nielsen M et al,JCEM 86:3717-23,2001,20,15,10,5,0,时间(分钟),GLP-1(pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,进餐,P0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反应,高血糖,尖锐参差的六重奏,葡萄糖摄取减少,脂解作用增强,

17、肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素分泌增加,肝糖生成增加,2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用,Baron et al,Diabetes 36:274-283,1987,血浆胰高血糖素(pg/ml),基础 HGP(mg/m2min),0,40,80,120,160,基础,基础,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,脂解作用增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素分泌增加,隔裂的七重奏,葡萄糖重吸收增加,SGLT1,SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2),肾脏对葡萄糖的处理,(180 L/天)(900 mg/L)=162 g/天,1

18、0%,90%,葡萄糖,无葡萄糖,S1,S3,人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2)mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al,Diabetes 54:3427-34,2005,AMG=甲基-D-U14C-吡喃葡萄糖苷；CPM=counts per minute(每分钟計數),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷对空腹和进食后血浆葡萄糖的影响,空腹葡萄糖(mg/dl),进食后葡萄糖(mg/dl),*,*,*,*,RAD 11-30-04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治疗后胰岛素介导的葡萄糖摄取,Rd(mg/kgmin),Rd(m

19、g/kgmin),第 1阶段,第 2阶段,*,*,*,*,达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c:一项剂量范围试验,受试者 389 例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者 HbA1c 7.0%,研究设计 12 周 双盲 安慰剂对照,观察指标,(i)达格列净:2.5,5,10,and 50 mg/day(ii)二甲双胍 XR:1500 mg/day(iii)安慰剂,空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1c,List J et al,ADA,San Francisco June 2008,达格列净对HbA1c 的影响,HbA1c的下降幅度(%),达格列净:尿糖和代谢影响,尿

20、糖=52-85 g/天降低空腹血糖=16-30 mg/dl降低餐后血糖=23-29 mg/dl降低体重=2.2-3.2 kg(2.5%-3.4%)增加尿量=107-470 ml/天,恶兆的八重奏,2型糖尿病的治疗,(1)将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷(2)应该基于已知的病因性异常，而不是简单的基于降低HBA1c(3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗,ADA 治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,ADA 治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,等级 1,等级 2,基于病理生理机制的(DEFRONZO)治疗模式,生活方式干预+三联药物治疗:二甲双胍+噻唑酮+艾塞那肽,两种治疗模式的比较,ADA 基于病理生理机制疗效持续性 NoYes细胞保护 NoYes低血糖 Yes No体重增加 YesNo,起始治疗方案应该有使HbA1c到6.0%目标的可能,起始 HbA1c 6.0%(IGT)7.0%(T2DM)7.5%,治疗方案吡格列酮二甲双胍+吡格列酮二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽,