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1、糖尿病的病因、发病机理和病程口服降糖药胰岛素联合治疗糖尿病的控制目标和治疗原则,环 境 因 素,摄食过多缺乏活动吸烟药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,环 境 因 素,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,糖调节受损,2-DM,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的病理生理示意图,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影 响存在 FFA升高,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，

2、但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,4 7 年,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病病程演变,波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展,口服降糖药物,1。磺酰脲类(SU)作用机制：刺激

3、胰岛素释放，不刺激合成增强细胞对刺激物的敏感性外周作用：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取，降低血糖,磺酰脲类(SU),磺酰脲类(SU)作用机制示意图,磺酰脲类(SU),适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌者血糖，尤其是空腹血糖较高者体重较轻或正常者,磺酰脲类(SU),副作用低血糖症：最常见也最危险体重增加：未及时调整饮食和运动者消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见,常见的磺酰脲类降糖药,第一代(60年代)甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860)氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazam

4、ide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代)格列本脲glyburide（优降糖）格列吡嗪glipizide（美吡达）格列齐特gliclazide（达美康）格列喹酮Gliquidone（糖适平）第三代(90年代)格列美脲Glimepiride（亚莫利）格列波脲Glibornuride（克糖利）,常见的磺酰脲类降糖药及作用特点,作用快而强,60,34,1、2,格列美脲,作用最强，价格便宜,50,1016,2.5,格列苯脲,作用较强，快速短效,90,24,5,格列吡嗪,作用平和，肾病可用,5,13,30,格列喹酮,作用时间较长,70,1012,40、80,格列齐特,作用平和，价格便

5、宜,100,38,500,甲磺丁脲,作用特点,低血糖,肾排率,半衰期（h）,mg/片,药名,应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！,Paes A et al.Diabetes Care.1997,患者的顺应性研究,为什么选择一天一次？,2。苯甲酸衍生物类,作用特点：非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，但作用位点不同作用机制及副作用与磺脲药相似,苯甲酸衍生物类,与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂肪酸水平的作用较强细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,苯甲酸衍生物类,适用对

6、象2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者血糖，尤其是餐后血糖较高者体重较轻或正常者,常见的苯甲酸衍生物类药,60mg、120mg,唐力,那格列奈,0.5、1、2,诺和龙、孚来迪,瑞格列奈,mg/片,商品名,药名,3.双 胍 类,作用机制抑制肝脏的糖异生作用抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生乳酸不刺激胰岛素分泌，能增强胰岛素与其受体结合及作用，一定的胰岛素增敏作用,双胍类作用示意图,双 胍 类,适用对象各型糖尿病，食欲较好者体重较重者年龄不太大，无乳酸增高之虞者,双 胍 类,副作用消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻肝肾损害：常见肝肾功能不全者

7、乳酸性酸中毒：老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生,极罕见,常见的双胍类降糖药及作用特点,副作用较大,25,降糖灵、DBI,苯乙双胍,副作用小,250，500，850,美迪康、格华止、迪化糖锭,二甲双胍,作用特点,mg/片,商品名,药名,4.葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制抑制小肠葡萄糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激胰岛素分泌,葡萄糖苷酶抑制剂作用示意图,葡萄糖苷酶抑制剂,适用对象各型糖尿病餐后血糖较高者经济条件较好者,葡萄糖苷酶抑制剂,副作用拜唐苹、卡博平等服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻发生低血糖需要纠正时，应使用葡萄糖，进食双糖或多糖难以纠正低血糖症

8、副作用较小，价格较高,常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药,餐时第一口饭时嚼服,50,拜唐苹、卡博平,阿卡波糖,副作用小,0.2,倍欣,伏格列波糖,作用特点,mg/片,商品名,药名,5.噻唑烷二酮类降糖药,作用机制及特点通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持 23 年，不减弱HOMA 细胞功能 23 年内不下降，反有上升明显降血游离脂肪酸作用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT，T2D早期，及较后

9、期的联合治疗,文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运和 GLUT-4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA水平降低,文迪雅,胰腺-细胞,胰岛-细胞颗粒化提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,噻唑烷二酮类降糖药,适用对象各型糖尿病及血糖增高阶段者胰岛素抵抗较重者经济条件较好者,噻唑烷二酮类降糖药,副作用低血糖发生率：0.5水肿发生率：4.8体重增加发生率：0.9ALT3倍正常值发生率：0.17,常见的噻唑烷二酮类降糖药,15，30，45,瑞彤，艾汀,卡司平,吡格列酮,2，4，8,文迪雅，维戈络,罗格列酮,mg/片,

10、商品名,药名,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,胰 岛 素,胰 岛 素,几乎所有类型糖尿病控制血糖的重要手段直接降低血糖通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗抗炎症和抗动脉粥样硬化不刺激内源性胰岛素释放,胰岛素,应用指征1型糖尿病2型糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其他因素引起的糖尿病：垂体性糖尿病、胰源性糖

11、尿病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,长期适应证胰岛细胞功能衰竭由于肝肾功能不全及药物的副作用，无法坚持口服药物治疗者严重的糖尿病慢性并发症：如3期及以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,短期适应证严重急性代谢并发症：糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒急性或慢性应激状态：严重感染、急性脑卒中、急性心血管事件、大手术、慢性活动性肺结核、慢性活动性肝炎等“糖毒性”状态，尤对于FBG15mmol/l,胰岛素制剂分类(一),按来源：动物胰岛素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素）半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林）胰岛素类似物（速效 Lispro、As

12、part；特慢 Glargine、Detemir）,胰岛素制剂分类(二),按作用时间：超短效胰岛素(Aspart诺和锐 or Lispro优泌乐)短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI)中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH)长效胰岛素(Glargine or Determir、PZI)预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25、优泌林70/30、甘舒霖30R等),按作用时间分类的胰岛素,14-18,10-16,双峰,0.5-1,50/50(50%NPH 50%RI),14-18,10-16,双峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),预混胰岛素,20-24,18-2

13、0,10-16,4-6,长效胰岛素(PZI),14-18,10-16,6-10,2-4,中效胰岛素(NPH),6-8,3-6,2-3,0.5-1,短效胰岛素(RI),4-6,3-4,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰岛素(IA)类似物,持续时间(h),作用时间(h),峰值时间(h),起效时间(h),胰岛素制剂,糖尿病的联合治疗,口服药物的联用胰岛素和口服药物的联用,2型糖尿病药物联合治疗,联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺脲类(SU)每年约10%二甲双胍(MET)每年约10%,原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以

14、上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素,UKPDS:单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制),Cull CA et al.Diabetologia 1997,suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制

15、在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38%9年 16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病诊断时:50%的患者已经有并发症1超过 50%的 细胞失去功能2现今的治疗:2/3 的患者HbA1C不达标 3,4,有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗,1UKPDS Group.Diabetologia 1991;34:877890.2Holman RR.Diabetes Res Clin Prac 1998;40(Suppl.):S21S25.3Saydah SH,et al.JAMA 2004;291:335342.4Lie

16、bl A,et al.Diabetologia 2002;45:S23S28.5Turner RC,et al.JAMA 1999;281:20052012.,更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使不同的口服降糖药作用得以互补 可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗 Only approximately 25%of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required

17、 polypharmacy.5,联合治疗的潜在益处,2型糖尿病联合疗法的目的,改善糖代谢改善细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率，降低病死率,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,二种药物联合应用的可能选择,磺脲类笨甲酸衍生物,噻唑烷二酮类,-糖苷酶抑制剂,二甲双胍,不同联合降糖疗法的评价标准,非结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖，长期血糖稳定对血胰岛素水平

18、的影响明显增加，中度增加，影响不明显，下降对HOMA 细胞功能测验长期的影响对血脂谱影响 TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响明显增加，轻度增加不变，稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等,联合降糖疗法评价标准,结局性指标糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发生率肾脏：明显蛋白尿，肾衰视网膜病变、神经病变心血管病变(大血管病变)心肌梗死、卒中、外周血管病变,联合降糖疗法的模式胰岛素促泌剂与胰岛素增

19、敏剂合用,针对2型糖尿病的两大发病机制搭配合理，临床上可取得良好效果有多种可能的选择磺脲二甲双胍磺脲格列酮格列奈二甲双胍格列奈格列酮,评价不同联合用药方案的利弊,磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 历史悠久、价格低廉,阿卡波糖（拜唐苹）的联合用药,与磺酰脲类合用改善糖代谢：PBG下降20%以上FBG轻度降低HbA1c明显下降磺酰脲类用量平均减少18%餐后PIn升幅较低，减轻胰岛细胞负担,与二甲双胍合用糖代谢改善餐后90min血糖峰 值下降63 mg/dlFBG均值下降 27 mg/dlHbA1c下降

20、0.8%(与安慰剂比较),与胰岛素合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值 下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(与安慰剂比较)胰岛素用量减少，1/3病例减少15%以上,口服药物加胰岛素联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效,磺酰脲类加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺酰脲品种有差别,二甲双胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加

21、较单用In明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少,糖尿病的控制目标和治疗原则,1Standerd of Medical Care in Diabetes.American Diabetes Association.Diabetes care 2005;28(Suppl.1):S4-S36.2American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S35S49.3American Association of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.4Eur

22、opean Diabetes Policy Group.Diabet Med 1999;16:716730.5中国糖尿病防治指南编写组.中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社 P72-73.,NA,110150,睡前血糖,140,180,餐后血糖,110,90130,空腹/餐前血糖,生化指标,AACE3,ADA1,2,IDF4(欧洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,6.0,5.07.2,10.0,110,6.0,NA,NA,6.08.3,7.8,NA,NA,NA,ADA,AACE、IDF 及中国血糖控制目标,HbA1c(%),7,6.5,6.5,

23、中国5,6.5,mg/dl,79-110,NA,NA,mmol/l,4.4-6.1,NA,NA,2型糖尿病患者治疗原则,2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,临床治疗原则,新诊断2型糖尿病患者,超重/肥胖,体重正常,饮食控制、运动治疗23个月,血糖控制不满意,二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双胍类/-糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,两种口服

24、降糖药合用二甲双胍+格列酮类或-糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类*或 磺脲类或格列奈类+双胍类或-糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,胰岛素补充治疗：一种/两种口服降糖药*+胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）,血糖控制不满意,胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,早期联合治疗方案,如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼

25、的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5%的标准*,*空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL(6.0mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.,强化控制血糖达标 十点建议,1.将理想的血糖控制目标定义为HbA1c9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9.用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗10.联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标*注：在无法监测HbA1c 时，可用空腹血糖 110 mg/dl(6.0 mmol/l)来替代,S.Del Prato,et al,Int J Clin Pract,November 2005,59,11,1345-1355,谢谢,