执业兽医资格考试药理学第三节大环内酯类文档资料.ppt

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1、,因分子中含有一个内酯结构的十四或十六元的大环而得名，代表品种-红霉素，52年发现，陆续有吉他霉素（16元）、螺旋霉素（16）、竹桃霉素（14）、麦迪霉素（16）和交沙霉素（16）及它们的衍生物问世，其中包括动物专用品种泰乐菌素、替米考星等。新品种：罗红霉素（Roxithromycin）、阿齐霉素（Azithromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）。,抗菌谱,抗菌谱和抗菌活性基本相似，主要对需氧G+菌、G-球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属有良好作用，仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期及抑菌剂。,作用机理,主要作用于细菌50s核糖体亚基，通过阻断转肽作用和/或mRNA

2、位移，而抑制肽链的合成和延长，进而抑制细菌蛋白合成。,药动学,内服可吸收，体内分布广泛，胆汁浓度高，不易透过血脑屏障。主要从胆汁排出，粪中浓度较高。,耐药性,细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；,耐药机制：,改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制；细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少；主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外；细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。,

3、临床应用,1.主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者；2.首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的。,不良反应,1.刺激反应：本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎；2.肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复；3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,红 霉 素（Erythromycin）,1、理化在中性或弱碱性溶液中较为稳定，而在酸性条件下

4、不稳定。pH值低于4时迅速破坏，乳糖酸盐专供注射。,2、药动学,主要由胆汁排泄，可透过胎盘屏障及进入关节腔，内服易被胃酸破坏。人医常做成肠溶片，或者采用耐酸的依托红霉素和琥乙红霉素。,3、药效学,低浓度抑菌，高浓度杀菌，抗菌谱与青霉素相似，甚至略广，对G+作用强，但对敏感G+菌活性不如青霉素，尤其对耐青霉素的金葡菌、支原体、螺旋体、立克次氏体等均有抑制作用。敏感的G-菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌，不敏感的大多为肠道杆菌，如大肠、沙门等。对红霉素易产生耐药性，用药时间不宜超过1w，但耐药不持久，停药后可恢复，与其他类抗生素间无交叉耐药性。常做为青霉素过敏动物的替代药物。,4、

5、应用,主要用于耐青霉素的金葡菌及其他敏感菌所致的感染，如肺炎、子宫炎、乳腺炎和败血症等，对鸡支原体（慢呼）和传鼻以及猪的支原体肺炎有较好的疗效。,5、相互作用,1）红霉素对氯霉素和林可霉素类的效应有拮抗作用，不宜同用。2）-内酰胺类药物与本品（作为抑菌剂时）联用，可干扰前者的杀菌效能，故在治疗需发挥快速杀菌作用的疾病时，不宜同用。3）忌与酸性物质配伍。刺激性强，宜深部肌注。硫氰酸红霉素：动物专用药物，休药期，鸡3d，产蛋期禁用。,抗菌作用抗菌谱,G+菌 如金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌；G-菌 如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌；厌氧菌（除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外）；螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次

6、体属、衣原体属。,临床应用,耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者。其他G+球菌感染。炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒等军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。,泰乐菌素（tylosin）,动物专用抗生素。临床常用其酒石酸盐和磷酸盐。药理作用 对G+菌、支原体、螺旋体等均有良好的抑制作用，其中，对支原体特别有效，是大环内酯类中抗支原体作用最强的药物之一。对G+菌作用较红霉素弱。牛、猪、鸡有促生长作用。,应用,主要用于防治猪、禽支原体病，浸泡种蛋以防鸡支原体的垂直传播。生长促进剂欧盟于2000年已禁用。磷酸还可用于防治猪的萎缩

7、性鼻炎、弧菌性下痢。,注意,1、遇Fe、Cu、Al和Se等形成络合物而减效。2、细菌对其他大环内酯类耐药后，对本品常不敏感（交叉耐药），即对红霉素治疗无效的鸡慢呼，应用本品效果亦差。3、不能与聚醚类抗生素合用，否则导致后者的毒性增加。4、产蛋母鸡和泌乳奶牛禁用，马属动物注射本品易致死，禁用。5、休药期牛注射2d 产奶牛禁用 猪14d 酒石酸饮水给药在鸡1d 产蛋期禁用磷酸饮水 鸡5d,替米考星（Tilmicosin）,半合成的畜禽专用抗生素，80年代由美国Elanco动物保健品公司创制，已批准用于牛、奶牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物感染性疾病，特别是畜禽呼吸道疾病。,1、药动学,1）表观分布容积

8、大，肺组织中的药物浓度高（肺泡巨噬细胞对替米考星有很强的积聚能力）。2）组织穿透力强，能迅速而较完全从血液进入乳房，乳中药物浓度高，维持时间长，乳中半衰期长达1 2d，乳/血的Cmax比值为30：1 10：1。,2、药理作用,具有广谱作用，抗菌作用与泰乐菌素相似，主要抗G+菌，对部分G-菌和支原体也有效，其对APP、巴氏杆菌及畜禽支原体活性比泰乐菌素强。,3、应用,主要用于家畜肺炎（由APP、巴氏、支原体等感染引起）、禽支原体病、泌乳动物乳腺炎。,4、注意,1）与肾上腺素联用可促进猪死亡2）本品禁止静注，牛一次静注5mg/kg可致死3）肌内注射与皮下注射均可出现局部反应（如水肿等），亦不能与眼

9、接触，皮下注射部位应选在牛肩后肋骨上的区域内。4）本品毒作用靶器官是心脏，可引起负性心力作用，表现为可引起心动过速和收缩力减弱。5）本品注射用药慎用于除牛以外的动物，牛皮下注射每个注射点不超过15ml。6）休药期 牛皮下28d 猪内服14d 产奶期奶牛 肉牛犊牛禁用,吉他霉素（Kitasamycin，北里霉素）,与红霉素相似，对大多数G+菌的抗菌作用较红霉素略差，对支原体作用接近泰乐菌素，对部分G-菌、立克次氏体、螺旋体等亦有效。对耐药金葡菌作用优于红、氯和四有效。主用于G+菌（包括耐药金葡菌）感染、支原体、猪弧菌性痢疾等，此外用作猪、鸡饲料添加剂，促进生长和提高饲料转化。本品与红霉素交叉耐药

10、，对长期应用红霉素的鸡场宜少用。产蛋期禁用，肉鸡休药期7d，猪7d。,螺旋霉素（Spiramycin）,主用于防治葡萄球菌、支原体感染，效力较红霉素差且与红、泰乐间有部分交叉耐药性。欧盟从2000年开始禁止本品做足生长剂。,阿齐霉素（Azithromycin，阿奇红霉素）,是近年来发展的大环内酯类第二代半合成衍生物。其在红霉素内酯环中加入了一个甲基化的N原子，具有口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高（约为同期血药浓度的10 100倍）及t1/2长（人68h）等优点，每日可仅给药1次，对G-菌具有更高的抗菌活性，对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者，且具有较明显的PAE。对弓形体（Toxpl

11、asma）也有良好的杀灭作用。用于敏感菌所致呼吸道、皮肤和软组织感染。,乙酰螺旋霉素,抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似，临床主要用于防治G+菌所致的呼吸道和软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病的治疗。,麦迪霉素与麦白霉素,它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适于儿童应用。,罗红霉素,罗红霉素对G+和厌氧菌的作用与红霉素相近，对肺炎支原体、衣原体有较强的作用，临床适用于上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染治疗，也可用作非淋球菌性尿道炎的治疗。,克

12、拉霉素,克拉霉素对G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者，对沙眼衣原体、肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用亦强于红霉素。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。,第二代大环内酯类 特点,1 对胃酸稳定，生物利用度高血药浓度高，半衰期延长；2 抗菌活性增强；3 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；4 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；5 不良反应较少,林可胺类抗生素,林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性较低，故临床常用。,林可霉素（Lincomycin）-洁霉素,内服吸收不完全，药物能透过胎盘，也能分布于乳汁中，其浓

13、度与血浆浓度相等或偏高。药理作用 抗菌谱比红霉素略窄，其最大特点是对厌氧菌有良好的抗菌活性，如消化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜芽胞杆菌以及大多数放线菌均对本类抗生素敏感。对G+菌如葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等有较强作用，对支原体亦有作用，对G-菌、病毒和真菌无效。,其与红霉素和氯霉素作用机理相同（作用于细菌核糖体50s亚基），但后二者对核糖体的亲和力大于前者，所以此类药物不宜与红霉素或氯霉素合用，以免出现拮抗作用。细菌对林可与克林霉素有完全的交叉耐药性，与红霉素部分交叉耐药。应用用于敏感的G+菌以及猪、鸡支原体病，其与大观霉素合用，对鸡支原体病或大肠杆菌的疗效超过单一药物。,相互作用1）

14、与庆大霉素等联合对葡萄球菌、链球菌等G+菌呈协同作用。2）林可霉素与氯霉素或红霉素合用有拮抗作用。3）休药期 猪肌注2d 内服5d 鸡0d，泌乳期奶牛、产蛋期鸡禁用，兔对本品敏感,克林霉素（clindymycin）,又名氯林可霉素，氯洁霉素。其盐酸盐供内服用，磷酸酯盐供注射用。抗菌谱同林可相似，1）但抗菌活性比林可霉素强4 8倍；2）内服吸收明显优于林可；3）进食对吸收影响不大（林可吸收迅速，吸收量可降低）。应用同林可。,多肽类抗生素polypeptide antibiotics,结构：一类具有多肽结构的化学物质。主要药物：杆菌肽、多黏菌素、杆菌肽锌*、维吉尼亚霉素*、恩拉霉素*等。小剂量抑菌

15、，大剂量杀菌，但本类毒性较大，主要引起神经症状，肾脏毒性，对包括多粘菌素和杆菌肽。,黏菌素（Colistin）又名多粘菌素E，抗敌素,1、药理学窄谱抗生素，对G-菌有强大抗菌作用，敏感菌有大肠杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌属、沙门氏菌、巴氏杆菌、克雷伯氏菌和弧菌等。为慢效杀菌剂（主要作用于细胞膜，影响通透性），细菌对本品不易产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐药，内服很少吸收。,2、应用主要用于治疗G-杆菌（大肠杆等）引起的肠道感染，对绿脓杆菌感染等亦有效。3、相互作用1）磺胺药、甲氧苄啶和利福平、四环素类均可增加其对大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌等的抗菌作用。2）本品能增强两性霉素B对球孢子菌的抗菌作用

16、。3）与肌松药和神经肌肉阻滞剂（如氨基糖酐类）合用可能引起肌无力和呼吸暂停。4）与庆大霉素合用或交替应用有协同作用。,4、注意1）本品内服很少吸收，不用于全身感染。2）本品吸收后，对肾脏和神经系统有明显毒性，在剂量过大或疗程过长，以及注射给药和肾功能不全时均有中毒的危险。3）多粘菌素B的肾毒性更明显。休药期 猪、鸡 7d,多黏菌素B(polymyxin B),作用：窄谱杀菌剂，对革兰氏阴性杆菌活性强，尤其对绿脓杆菌有强大的杀菌作用，细菌不易产生耐药性，与其他抗菌药物无交叉耐药性。应用：革兰氏阴性杆菌感染。内服不吸收，治疗肠炎、下痢等，或外用于局部感染。不良反应：肾脏和神经系统毒性反应，现多作局

17、部应用。,杆菌肽bacitracin,药动学：内服不吸收，无残留。肌注易吸收，但对肾脏毒性大，不宜用于全身感染。药理作用：对革兰氏阳性菌有杀菌作用，对革兰氏阴性杆菌无效。主要抑制细菌细胞壁的合成。应用：饲料添加剂或局部应用。欧盟2000年开始禁用作促生长剂。,万古霉素与去甲万古霉素,抗菌作用 抗菌谱G+菌 如对多种抗生素耐药的金葡菌。厌氧的难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等。抗菌机制：与细菌细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细菌细胞壁的合成。还可抑制胞浆中RNA合成。,体内过程 口服不吸收，肌注可引起组织坏死，故只宜静脉注射，体内广泛分布，能透过胎盘屏障，但不易透过血脑屏障，主要由肾脏排泄，故

18、肾功不全者半衰期可延长至2-9天。临床应用 主要治疗耐青霉素金葡菌引起的严重感染和对-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染及其他抗生素引起的伪膜性肠炎。,八、其他抗生素,泰妙菌素（Tiamulin）-泰妙灵、支原净内服生物利用度，抗菌谱与大环内酯类相似，对G+菌、支原体、APP、猪密螺旋体等有较强的抗菌作用。用于防治呼吸道疾病的防治，如鸡慢性呼吸道病、喘气病、APP等。注意：能影响聚醚类抗生素的代谢，合用时易导致中毒，可引起鸡生长迟缓，运动失调、麻痹瘫痪，甚至死亡（课本）。,抗菌作用为抑制感受性细菌蛋白质的合成,即它作用于细菌体内的核糖体,干扰了peptidyl-transferase region（肽基转移酶）,主要表现为抑菌作用,在高浓度下才有杀菌作用。,利福平（Rifampicin）特点是抗菌作用强，对G-菌、支原体、病毒等都有一定的作用，既可内服，又可注射，临床用于结核病、耐药金葡菌、肠球菌等引起的各种感染，如与链球菌、异烟肼等配合使用，疗效更佳。,思考题,1.红霉素的抗菌作用及临床应用特点？2.替米考星的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点？3.林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？4.多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点,