感染病学上海交通大学no3病毒性肝炎文档资料.ppt

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1、概论,由多种病毒引起以肝脏病变为主的全身性传染病病原学分类：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型主要临床表现相似：乏力、消化道症状、肝功能异常，部分有黄疸传播途径：甲、戊粪口，乙、丙、丁肠外途径甲、戊多为急性，慢性化：乙、丙、丁,病原学,常见肝炎病毒：HAV,HBV,HCV,HDV,HEVHBV是DNA病毒，其他都是RNA病毒HBV,HCV有包膜HDV是缺陷RNA病毒，需要依赖HBsAg,Types of Hepatitis,Type Etiology Transmission Results VaccineHepatitis A HAV Oral Acute HAV vaccineHepatitis

2、 B HBV Mother-infant Acute HBsAg vaccine Sexual,Blood,Chronic Body fluid contactHepatitis C HCV Blood contact Acute/ChronicHepatitis D HDV Co-infection Acute/Supper infection ChronicHepatitis E HEV Oral Acute/HGV infection HGV Blood contact Pathogenesis?TTV infection TTV Blood,Oral Pathogenesis?,我国甲

3、肝人群流行率约80%,Etiology of HA,HAV was isolated from the stool of HA patient by Feinstone in 1973The virus is a small 27 nm,spherical,non-enveloped particleIt belongs to the Hepatovirus genues of small RNA virus family,HAV particles by E.M.,HAV,基因组为单股线状RNA，7478 nt三个编码区：P1编码结构蛋白，P2、P3编码非结构蛋白分为7个基因型，我国均为I型

4、血清型只有一个，一个抗原抗体系统IgM是近期感染的标志，IgG过去感染的标志抗HAV有保护性对外界抵抗力较强，耐酸碱，在贝壳、淡水、海水中存活数月,1015%in China,HBV 感染现状,全球20亿人感染HBV3.5亿慢性病毒携带者75%是亚洲人25-40%的人有肝硬化或肝细胞癌每年死亡人数：120万,HBV感染的自然病程,5年内15-20%发展成肝硬化Liaw et al.Hepatology 1988,Fattovich et al Gut 1991,HCC的危险性增加200倍Beasley et al.Lancet 1981,Liaw et al.Liver 1989,HBV,19

5、65年澳抗，1972年WHO定为HBsAg 1970年Dane在电镜下发现完整病毒颗粒：Dane颗粒小球形颗粒管状颗粒抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受HBV DNA是病毒复制和传染性的直接指标抗HBs是保护性抗体目前分为A-H八个基因型,HBV Particle,DNA 聚合酶,HBV DNA,包含乙肝病毒表面抗原的外部脂质包膜,内部核心蛋白(HBcAg),HBeAgadr,adw,ayr,ayw,HBsAg,HBV的示意图,HBV genome,HBV 复制周期,HBV Variants,Pre-core mutantHBsAg mutantHBV polyme

6、rase variants,急性乙肝血清学过程,Weeks after exposure,Titre,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,Weeks after exposure,Titre,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute(6 months),HBeAg,Chronic(years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,慢性乙肝血

7、清学过程,我国约3000万，1-3%,自然病程,HCV,1989年分子克隆技术发现了该病毒黄病毒科对有机溶剂敏感，煮沸、紫外可灭活基因组显著异质性基因型：simmonds方法，我国1b、2a型HCV Ag含量很低，抗HCV是感染标志，不是保护性抗体HCV RNA是病毒感染和复制的直接指标,HCV复制与基因型,复制进入宿主细胞转译多肽链HCV RNA复制病毒颗粒装配和释放基因型1b型非1b型,HDV,1977年在HBsAg阳性肝组织中发现，1983年命名缺陷病毒，必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒单股环状闭合负链RNA，1679 nt仅一个血清型抗HDV不是保护性抗体HDV RNA是诊断HDV感染

8、最直接的依据人群流行率1%,戊肝人群流行率17%,Etiology of HEV,HEV was isolated from the stool of HE patient by Balayan&Kane in 1983The particle are 28-34nm in diameter,HEV particles by E.M.,Organization of the HEV genome,The genome of HEV is a single-stranded、positive sense RNA molecule,approximately 7.5 kb in lengthThe

9、re are three ORF consist of a 5terminus,ORF1 encodes at least seven region,ORF2 encodes the structural capside protein&a small ORF3 that overlaps that other two ORFs and encodes a phosphoprotein.,HEV,至少二个基因型，缅甸株（中国）和墨西哥株抗HEV IgM是近期感染的标志，IgG发病后6-12月阴转抗HEV不是保护性抗体,流行病学,发病机制,甲型肝炎,HAV,短暂病毒血症,侵入肝细胞,特异性CD8

10、+T淋巴细胞,肝细胞变性、坏死,肠道排出,肠道,胆汁,直接作用,细胞因子,发病机制,乙型肝炎,HBV,病毒血症,肝 脏,肝外器官,病毒直接损害,细胞免疫反应（CTL,HLA限制）,急性,慢性,肝硬化,肝癌,免疫复合物,清除病毒，肝细胞损伤，病毒变异,免疫耐受免疫功能正常免疫功能低下超敏反应,发病机制,丙型肝炎直接杀伤，宿主免疫，自身免疫，细胞凋亡慢性化机制病毒高度变异性病毒载量低，不易诱发免疫攻击病毒对肝外细胞的泛嗜性,发病机制,丁型肝炎病毒本身及其表达产物对肝细胞直接作用宿主免疫反应参与,发病机制,戊型肝炎可能与甲肝类似,病理解剖,基本病理改变弥漫性肝细胞变性、坏死点状坏死、桥接坏死等炎性细

11、胞侵润，淋巴细胞为主间质增生、肝细胞再生,肝硬化,肝癌,病理诊断,慢性肝炎分级（G）和分期（S）炎症活动度：0-4级 纤维化程度：0-4期病理诊断与临床分型：轻度慢性肝炎 中度慢性肝炎 重度慢性肝炎,病理生理,黄疸肝细胞性黄疸肝细胞坏死，胆小管破裂，胆汁返流入血肝细胞压迫，胆小管内胆汁淤积肝细胞膜通透性增加肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍,病理生理,肝性脑病出血腹水肝肾综合症,病理生理,肝性脑病多见于重症肝炎和晚期肝硬化发病机理血氨升高（肝细胞坏死，解毒功能降低，门腔V短路等）支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调（正常3.0-3.5）假性神经递质（胺类）诱因低钾、低钠消化道出血高蛋白饮食感

12、染镇静剂大量放腹水,病理生理,出血凝血因子合成减少脾亢 血小板减少DIC导致凝血因子、血小板减少继发性再障,病理生理,肝肾综合症（急性肾功能不全）见于重症肝炎和晚期肝硬化功能性肾衰竭内毒素血症感染肝脏解毒能力降低肾供血不足肾血管收缩腹水压迫肾小球滤过降低,病理生理,肝肺综合征 根本原因：肺内毛细管扩张，A-V分流，严重影响气体交换功能 表现：肺水肿，间质性肺炎、胸水、低氧饱和度、杵状指等,病理生理,腹水见于重症肝炎和晚期肝硬化钠储留早期（肾皮质缺血，肾素分泌增加）门脉高压、低蛋白血症、淋巴回流障碍晚期,临床表现急性肝炎,各型病毒均可引起转为慢性：乙型10%，丙型80%，丁型约70急性黄疸型：总

13、病程2-4月 黄疸前期:发热、乏力、纳差、ALT升高（1周）黄疸期：尿色加深、巩膜皮肤黄染、肝大质软 压痛扣击痛、SB升高（2-6周）恢复期：症状消失，肝功能恢复正常（2-4月）急性无黄疸型，发病率高于黄疸型，临床表现相似，起病较慢，症状较轻，恢复较快，易被忽视,临床表现-急性肝炎,急性丙肝一般较轻，无黄疸型占2/3急性丁肝与HBV同时感染：可见双峰型ALT升高，预后良好 与HBV重叠感染：HDV大量复制，病情常较重，易慢性化戊肝与甲肝相似，但症状较重，病程较长，有迁延现象孕妇易发展为重型肝炎，死亡率高。,临床表现慢性肝炎,急性肝炎病程超过半年因同一病原再次出现肝炎症状、体征、肝功能异常无明确

14、发病日期及肝炎病史，综合分析,临床表现慢性肝炎,电泳球蛋白，胆碱酯酶（CHE）,PTA与PT的换算,临床表现重型肝炎,重型肝炎（肝衰竭）占全部肝炎0.2-0.5%，病死率高，甲戊均可以引起，甲、丙型少见 原因复杂：重叠感染、机体免疫状况、妊娠、药物、病毒变异等急性重型肝炎（暴发型肝炎）亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死）慢性重型肝炎,临床表现重型肝炎,急性重型肝炎（暴发型肝炎）病情发展迅猛，二周内出现以下症状、体征：极度乏力，严重消化道症状肝性脑病II度以上黄疸急剧加深（也可无），胆酶分离肝浊音界进行性缩小出血倾向，PTA40%急性肾衰竭,临床表现重型肝炎,亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死）2-24周出

15、现极度乏力、频繁呕吐、黄疸进行性加深，PTA40%低血糖、低胆固醇、低胆碱酯酶 易转化为慢性肝炎或肝硬化脑病型：首先出现肝性脑病II度以上腹水型：首先出现腹水,临床表现,慢性重型肝炎 临床表现同亚急性重型肝炎，但有如下发病基础慢性肝炎或肝硬化史慢性HBV携带史慢性肝病体征（肝掌、蜘蛛痣、脾大），A/G下降，球蛋白升高肝穿刺检查支持慢性肝炎,临床表现淤胆型肝炎,淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）以肝内淤胆为主要表现症状较轻，黄疸较深，持续3周以上大便颜色变浅，可伴有瘙痒，肝大直接胆红素升高为主，PTA60%AKP、GGT、胆固醇，总胆汁酸升高与肝外阻黄鉴别，急性者多可顺利恢复，在慢性肝炎或肝硬化基础

16、上发生者，预后较差,临床表现肝炎肝硬化,根据炎症情况分为：活动性肝硬化：ALT升高，乏力、消化道症状、黄疸、白蛋白下降、体征（静脉曲张、腹水、肝缩小变硬、脾大、门脉增宽等）静止性肝硬化：无肝脏炎症表现，可有体征,临床表现肝炎肝硬化,根据组织病理及临床表现：代偿性肝硬化：早期肝硬化，Child-Pugh A级，A=35g/l,Bil60%，可有门脉高压征 失代偿性肝硬化：中晚期肝硬化，Child-Pugh B、C级，有明显肝功能异常，可有腹水、肝性脑病、门脉高压引起的消化道出血,临床表现肝炎肝硬化,肝炎肝纤维化 未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化明显，主要根据组织病理学，B超及血清学指标、Fibr

17、oscan等供参考。,临床表现特殊人群肝炎,小儿病毒性肝炎 急性者以甲肝为主，消化道和呼吸道症状明显；慢性者以乙型、丙型多见，病情较轻老年病毒性肝炎 急性者以戊肝为主，慢性者多见，黄疸发生高、深、长，淤疸型多，合并症多，预后差妊娠期肝炎 消化道症状明显，重型多，病死率高（合并无肝可达30）,实验室检查,血常规：急性期WBC，肝硬化脾亢“三低”尿常规：尿胆红素，尿胆原肝功能其他生化指标：电解质、血糖、血浆胆固醇可降低（后者与预后有关），AFP可升高（与HCC、肝细胞再生有关）病原学肝纤维化指标：供参考，缺乏特异性影像学检查：B超、CT、MRI肝组织病理检查：炎症、纤维化、病原检测,实验室检查肝功

18、能,血清酶：ALT（最常用，特异性好）AST（持续升高，转慢性可能）AST/ALT（比值越高，预后越差）rGT、AKP、胆碱酯酶血清蛋白：A下降、G升高、A/G下降血清胆红素：与肝损正相关，重型170umol/lPTA：与肝损成反比，重型肝炎40%血氨：肝衰竭时升高,实验室检查病原学检测,甲肝：抗HAV-IgM，抗HAV-IgG乙肝：HBsAg与抗HBs，HBeAg与抗HBe，HBcAg与抗HBc，HBV DNA，肝组织中 HBV标志物丙肝：抗HCV，HCV RNA丁肝：HD-Ag,抗HD-IgM，抗HD-IgG戊肝：抗HEV-IgM，抗HEV-IgG,并发症,肝性脑病：病因，分4度上消化道出

19、血肝肾综合征腹水感染肝内并发症：肝硬化、HCC、脂肪肝,诊断,流行病学资料临床诊断病原学诊断,鉴别诊断,其他原因引起的黄疸：溶血性，肝外梗阻性，遗传性其他原因引起的肝炎 其他病毒，感染，药物，酒精，免疫性，脂肪肝等，Wilsons病,预后,甲、戊肝：无慢性化急性乙、丙肝：治疗得当，可以转阴慢性乙、丙肝：反复发作肝硬化肝癌重症肝炎急性：病死率几达100%亚急性：病死率50%左右慢性：病死率7080%淤胆型肝炎：一般预后较好，慢性者差,治疗急性肝炎,隔离卧床休息一般治疗和支持治疗保肝、降酶、退黄抗病毒急性丙肝：干扰素24周 联合利巴韦林胸腺肽,治疗慢性肝炎,一般治疗休息、饮食、心理药物治疗保肝姑息

20、治疗：降酶（联苯双酯，垂盆草等）、退黄（丹参，茵枝黄，门冬氨酸钾镁，腺苷蛋氨酸等）、护肝（vit，还原型谷胱甘肽，ATP等）抗病毒治疗：重要免疫调节：胸腺肽、TF等抗纤维化：丹参，复方鳖甲软肝片，复方牛胎肝片,治疗慢性肝炎抗病毒治疗,目的：抑制病毒复制，减少传染性 改善肝功能 减轻肝组织病变 提高生活质量 减少或延缓肝硬化和HCC的发生主要药物：a干扰素 适应证：HBV DNA+，或HCV RNA，ALT升高 不宜用：SB大于2倍，失代偿性肝硬化，自身免疫性疾病，重要 器官病变 不良反应：类流感，骨髓抑制，精神神经，诱发自身免疫性疾病 甲亢、甲减，皮肤、心脏损害 疗效判断：核苷类：拉米呋啶、阿

21、德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦,Effect of IFN-for CHB in China,In resent 10 years:IFN-3mIU Tiw 612moeAg negative 55.2%HBV-DNA negative 49.1%,Hepato-inflammation can be improved by IFN-treatment and Knodell index decreased,Hepatology,1997,26:1621-25,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,*P=0.01,Treatment Contral,The l

22、ife of patient prolongde by IFN-treatment,Accumulative survival rate(%),0 2 4 6 8 10 12,50,75,100,Treatment,P=0.018,Contral,year,Hepatology,1999,29:971-5,IFN can prevent the transition from CHB to HCC,Accumulative incidence of HCC(%),50,25,0 2 4 6 8 10 12,Contral,P=0.013,Treatment,year,Hepatology,19

23、99,29:971-5,Inhibited the replication cycle of HBV by lamivudine,Lai et al.,J Med Virol 2000,Nucleoside Analogues,_ First-generatio Second-generation Vidarabine Fialuridine Acyclovir Lamivudine Ganciclovir Famciclovir Zidovudine Lobucavir Ribavirin Adefovir(nucleoside analogue)Didanosine BMS 200475

24、Zalcitabine Emtricitabine_ 2000.Annals of Internal Medicine.,Virological Responses,HCVPCR,0 w,48 w,72 w,Therapy,Non-Responder,Breakthrough,Relapse,Sustained Response,Interferon Alfa tiw,Mean Time-Concentration ProfilesSingle Dose Injection,10,000,1,000,100,PEGASYS180 mcg SC,0,24,48,72,96,120,144,168

25、,Hours,Daily IFN Once Weekly PEG IFN,Control,IFN tiw,IFN tiw+Ribavirin,Pawlotsky J-M et al.1999.;Zeuzem S et al.1999.Manuscript in preparation,Hepatitis C Virus RNA Dynamics,-2,0,0,7,14,Days,ViralLoad,治疗重症肝炎,一般支持绝对卧床蛋白、血浆补充注意尿量、水电解质，1500-2000ml每日补充维生素K1,治疗重型肝炎,促肝细胞再生：G-I，HGF防治并发症肝性脑病上血腹水继发感染肝肾综合征人工肝支持系统：非生物型肝移植,治疗淤胆性肝炎,同急性黄疸型肝炎可选用思美泰、优思弗、肝素、苦黄糖皮质激素：现少用人工肝血浆置换、或胆红素吸附,治疗肝炎肝硬化,参照慢性肝炎或重型肝炎脾亢或门脉高压：手术失代偿：肝移植,慢性乙肝和丙肝病毒携带者,照常工作，定期检查肝活检一般不治疗丙肝：尽量治疗,预防,控制传染源：患者，携带者切断传播途径消毒血制品管理阻断母婴传播（疫苗HBIG）保护易感人群疫苗：甲肝、乙肝人丙球，HBIG,谢谢！,