最新[医药卫生]糖尿病肾病的治疗现状PPT文档.ppt

《最新[医药卫生]糖尿病肾病的治疗现状PPT文档.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新[医药卫生]糖尿病肾病的治疗现状PPT文档.ppt（88页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、2023/5/9,糖尿病系列讲座,1,糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,问 题,2023/5/9,糖尿病系列讲座,2,一、糖尿病肾病的概念,糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，是糖尿病全身性微血管病变表现之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏及其它并发症也相应增加。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,3,糖尿病

2、肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,4,二、糖尿病肾病的流行病学,据统计，在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%-38%。我国T1DM发生糖尿病肾病比例较高，约为35%-50%，T2DM发生率约20%左右，是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，接受透析治疗的终末期肾病患者中糖尿病肾病约占15%。据统计，年龄在20-40岁者，糖尿病史在10年以内的为3%；10-20年为50%，20年以上的几乎100%并发肾脏微血管病变；T1DM 患者，约半数以上死于肾功能不全，T2DM 患者

3、随着病程的延长死于此并发症的人数越来越多，已成为糖尿病人的主要死因。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,5,糖尿病肾病患病率和发病率,微量白蛋白尿患病率 1025%1525%蛋白尿发病率 0.53%/年 12%/年蛋白尿患病率 1520%1025%累计蛋白尿发病率 诊断后病程(年)3-3.0%5 3.0%-10 5.2%6.0%15 8.6%10.0%20 28.0%28.0%25 46.0%56.0%,T1DM,T2DM,2023/5/9,糖尿病系列讲座,6,糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,2023/5/9

4、,糖尿病系列讲座,7,三、糖尿病肾病的病因及病机,1、肾组织糖代谢紊乱2、脂代谢紊乱 3、高血压 4、高蛋白饮食5、血管活性物质6、生长因子与化学趋化因子 7、反应氧中间产物 8、遗传因素,2023/5/9,糖尿病系列讲座,8,DN发病机制,代谢性,高糖,AGEs(终末糖化产物),PKC,血流动力学,压力/流速,蛋白尿,细胞因子TGF VEGF,ECM积聚,血管活性物质Ang,血管通透性,ECM交联(细胞外基质),VEGF 血管内皮生长因子,TGF-转化生长因子,2023/5/9,糖尿病系列讲座,9,1、高血糖导致组织损害,糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃，诱导细胞内各种损伤介质增多及局部

5、低氧，导致肾损伤。高血糖导致组织损害的4大途 径:、多元醇途径激活、AGEs(终末糖化产物)增加、PKC（蛋白激酶C）激活、己糖胺途径激活,2023/5/9,糖尿病系列讲座,10,、多元醇途径激活,多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原型辅酶的参与下，经醛糖还原酶催化转变为山梨醇，再经山梨醇脱氢酶在辅酶的参与下氧化为果糖。高血糖状态时，多元醇途径活性增加，导致细胞内山梨醇的增多，细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性降低，并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制，细胞内肌醇耗竭，导致细胞内肌醇磷脂信号传导系统障碍。进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加，最终引起血流动力学异常

6、。多元醇途径活性增加，可引起肾小球基底膜增厚。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,11,多元醇途径激活,醛糖还原酶,有害的醛类,无活性醇,葡萄糖,山梨醇,SDH,果糖,NAD+,NADH,DAG,PKC,肌醇,与肌醇载体结合,Na+-K+-ATP酶,ROS,细胞内高渗,NADPH,NADP+,GSSG,GSH,谷胱甘肽脱氢酶,肾小球、肾小管细胞功能改变,2023/5/9,糖尿病系列讲座,12,、AGEs(终末糖化产物)增加,葡萄糖在非酶条件下形成晚期 AGEs。AGEs损害肾脏机制包括：(1)导致肾小球基底膜(GBM)增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失，而产生蛋白尿；(2)糖化的血管基质可通过A

7、GEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL，LDL在局部堆积，促进动脉硬化；(3)醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元醇途径的活化；(4)通过AGEs与细胞上特异性受体结合激活细胞，尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、肿瘤坏死因子1(TNF1)、转化生长因子(TGFb)、血小板源生长因子（PDGF）等，引起组织损伤。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,13,高糖情况下AGEs形成的过程,氨基（AGE抑制剂）,AGE交联产物,不可逆形成,2023/5/9,糖尿病系列讲座,14,、PKC（蛋白激酶C）激活,高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成甘油二酯（DA

8、G），后者是体内PKC唯一激活剂，PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展：(1)参与早期高滤过：抑制入球小动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关；引起入球小动脉扩张。(2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚。(3)PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂，而增加肾小球毛细血管通透性。(4)促进细胞增殖。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,15,PKC途径激活,中华肾脏病杂志1999 年4 月第15 卷第2 期,2023/5/9,糖尿病系列讲座,16,、己糖胺途径激活,糖酵解途径中的代谢中产物堆积，使这些代谢物转向其他通路

9、代谢。6-磷酸果糖在谷氨酰胺-6-磷酸酰氨转移酶的催化下进入氨基己糖代谢途径。己糖胺通路激活可以调节由高血糖诱导的基因转录的增加。过多的N乙酰葡糖胺可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)、转化生长因子（TGF）的产生。同时还可以通过磷酸化作用对胞质蛋白进行修饰，影响蛋白功能。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,17,已糖胺途径,母义明教授，第十次全军会议 高血糖损害血管的病理生理学机制,2023/5/9,糖尿病系列讲座,18,共同作用机制-氧化应激,目前很多研究都提出，高糖引起的四种途径中，氧化应激是其共同的作用机制,2023/5/9,糖尿病系列

10、讲座,19,2、脂代谢紊乱,脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括：(1)可致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血流变学；(3)经氧化和糖化的LDL，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核-巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，进一步促进肾小球硬化；(4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等，诱导ET-1、转化生长因子（TGF1）等表达。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,20,糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果，涉及到糖代谢紊乱

11、、脂代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管自身反应性等诸多因素。血液动力学改变，加重了肾脏高滤过，从而加重了系膜增宽和肾小球基底膜的增厚。,血液动力学变化,高血脂,高脂蛋白血症,血液粘度、细胞因子、血管活性物质、血管反应性,高血糖,肾脏高滤过,系膜区增宽和肾小球基底膜增厚,2023/5/9,糖尿病系列讲座,21,3、高血压,严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控

12、制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,22,全身高血压,高滤过,GFR,肾脏内皮细胞,系膜细胞,上皮细胞,细胞内PH改变，分泌细胞因子异常，血管反应性异常，内皮细胞损伤,损伤、牵张力,细胞基质合成增加,系膜区增宽和肾小球基底膜增厚,系膜细胞增生、细胞外基质产生增加,大分子物质在系膜区和毛细血管壁沉积,高血压与糖尿病肾病,2023/5/9,糖尿病系列讲座,23,收缩压与肾小球内压成正相关,平均动脉压(mmHg),60,90,120,150,180,210,240,正常肾脏

13、,高血压失代偿肾病或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),肾血管自调能力下降,150,100,50,2023/5/9,糖尿病系列讲座,24,4、高蛋白饮食,高蛋白饮食加剧糖尿病肾病的恶化：糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入而以高蛋白纤维食物供给为主，顾此失彼致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和积聚进而加剧了DN的病理损害。肾损伤的机理：高蛋白饮食可增加肾小球的高灌注和高滤过，引起肾脏肥大，使肾单位的工作负荷增加和结构损坏；而低蛋白饮食可减轻高滤过的程度，减慢CFR下降的速度，延缓肾功能恶化。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,25,5、血管活性物质,无论是DN早期高滤过状态，还是随后的肾脏

14、肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与。包括缩血管物质和扩血管物质。缩血管物质如Ang、ET-1、TXA2及PGF2。扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)。这些物质可单独起作用，又相互作用、相互制约，共同促进DN发生、发展。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,26,、血管紧张素（Ang）：是活性最强的内源性缩血管物质之一。Ang在DN中的作用，较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统引起Ang增加导致肾小球高滤过、球内高压。最终致肾小球硬化。近年Ang引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是Ang能促进多种细胞因子的生成和

15、细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（TGF-1）是重要因子。糖尿病时，糖化产物、Ang、低密度脂蛋白、二酰甘油等含量增加、以及血流动力学改变均可使用PKC（蛋白激酶C）活化进而引起TGF-和MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,27,RAS系统亢进的危害,2023/5/9,糖尿病系列讲座,28,5、血管活性物质,(2)、在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织ET，特别是ET-1 增加。在DN早期ET-1对抗NO的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。主要包括：、ET使球后毛细血管收缩，引起肾小管

16、-间质血供不足，导致低氧损害；、ET可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白;、ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、DGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,29,5、血管活性物质-4,、NO：实验发现NO与高滤过有关，糖尿病后期，多数研究证实NO主要起保护作用。NO对肾脏保护作用机制包括：增加肾小球血流量并拮抗Ang作用;抑制血小板积聚；抑制系膜细胞增生；抑制内皮细胞对白蛋白通透性；降低内皮细胞氧化能力；抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，进而抑制氧化能力；直接抑制Ca2+催化的LDL氧化；抑制培养的系膜细胞TGF和胶原表达。

17、糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和AGEs增多，可淬灭NO，导致NO保护作用下降。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,30,5、血管活性物质-5,、心钠素：在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激心钠素(ANP)释放增加，当使用胰岛素使血糖下降后可防止ANP增高。ANP 同NO一样，在糖尿病后期，ANP可改善肾血流量，促进水、钠排泄。实验证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP清除增加，这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,31,6、生长因子与化学趋化因子,生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN

18、发生、发展。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下，诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。较重要的生长因子与化学趋化因子 有：胰岛素样生长因子 血小板源生长因子肿瘤坏死因子-a单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,32,胰岛素样生长因子 是一类既具有促细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽,包括IGFs(IGF-I和IGF-II)与IGF受体(IGFR)、IGF结合蛋白(IG-FBP)、IG-FBP酶共同构成IGF系统,在生长发育中起重要作用。在

19、糖尿病早期，肾组织中IGF-I已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是IGF-BP1水平增加使循环中IGF-1在肾组织中积聚有关。另外，激肽释放酶-激肽系统亦可能介导IGF-1的血流动力学效应。,、胰岛素样生长因子,2023/5/9,糖尿病系列讲座,33,(2)血小板源生长因子-B（PDGF-B）：在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达，形成恶性循环。、肿瘤坏死因子-a（TNFa）：主

20、要由单核-巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生，在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生，并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1，促进凝血。近年来还证实TNFa能诱导细胞凋亡。TNFa参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,34,、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞，其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达，提示其可能参与DN的发展有关。,2023/5/9,糖尿

21、病系列讲座,35,7、反应氧中间产物,糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内反应氧中间产物(ROS)产生增加，机体抗氧化能力降低。ROS主要包括：超氧阴离子、H2O2等ROS在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用，参与DN发生。更为重要的是，ROS尚可使细胞内NFkB活化，诱导多种损伤介质如ET-1、血浆单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子(TNFa)及IL-1等基因转录，进一步促进肾组织损伤。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,36,共同机制-线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的活性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,2023/5/9,

22、糖尿病系列讲座,37,8、遗传因素,近年来，遗传因素在DN发病中倍受重视，认为DN并非发生于所有糖尿病患者，存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题，即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近，比较重视的是ACE、醛糖还原酶及葡萄糖转运蛋白（GluT1）基因多态性与DN关系。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,38,糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,39,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病性肾脏病变包括肾小球、肾血管到肾间质，以至累及肾脏所

23、有结构，引起不同的病理改变，包括肾小球硬化，小动脉性肾硬化及感染有关的肾盂肾炎或肾乳头坏死。其中肾小球硬化症是与糖尿病直接相关的，是糖尿病全身微血管合并症之一，又称糖尿病性肾病。糖尿病肾病的基本病理特征：肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜细胞基质增厚、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及通透性增加。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,40,功能改变*,蛋白尿,结构改变,血压升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量蛋白尿,2,5,10,20,年,终末期肾病,糖尿病肾病的自然进程,30,2023/5/9,糖尿病系列讲座,41,糖尿病肾病的临床表型分期与病理特点,糖尿病肾病分五期：I 期 高滤过期（肾体

24、积增大期）：特点为以肾小球滤过增高、肾脏体积增大为特征，同时存在肾血流量的增加，肾小球呈高灌注、高压力和高滤过，即“三高”，这期肾脏体积增大约30%，肾小球滤过率增高2040%。这些改变是可逆的，经胰岛素治疗和ACEI类药物后可恢复，但不一定完全恢复。本期无病理组织学改变。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,42,肾内“三高”其产生的机理,肾内“三高”其产生的机理：主要是病变肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是由于入球小动脉扩张以及扩血管物质前列腺素分泌过多，加之对血管紧张素II不敏感有关，而出球小动脉对AngII的敏感性增加以致扩张相对较少有关；另外，入球小动脉对Ang

25、II的敏感性低则又与局部内皮细胞来源血管舒张因子（NO）分泌增多有关。晚近的研究提示，入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位管-球反馈（TGF）受抑制有关。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,43,II 期 正常白蛋白尿期：特点为DM5年，这一期白蛋白排泄率正常（UAE20ug/min或30mg/24h），运动后白蛋白排泄率增高，但休息后可恢复。在这一期肾小球结构已有了病理改变，GBM增厚或系膜基质的增加。I期、II期病人无临床症状，血压多为正常。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,44,III期 早期糖尿病肾病期：特点：出现UAE持续性升高，出现微量白蛋白尿（20200ug/min或3

26、0300mg/24h），此期病人血压轻度升高。肾脏有GBM增厚和系膜基质明显增多或肾小球结节型或弥漫型改变，甚至出现肾小球荒废，预示有心血管病变发生。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,45,期 临床糖尿病肾病期（纤维化形成期）：特点，出现大量蛋白尿，UAE 200ug/min，或尿蛋白 0.5g/d，严重者 2.0g/d，偶有镜下血尿和少量管型，血压升高，随着大量蛋白尿的丢失，可出现低蛋白血症（3.0g/24h)、水肿，并出现典型的糖尿病肾病三联征，即大量蛋白尿、水肿和高血压。水肿往往严重且顽固。对利尿剂不敏感。此期病人的滤过率下降，平均每月约下降1ml/min，多数病人血肌酐正常或轻度升高

27、。病理改变可有GBM增厚、系膜基质增宽，肾小管萎缩、间质纤维化。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,46,期终末期肾衰竭期（瘢痕形成期）特点，一旦出现持续性蛋白尿，GFR将进行性下降，导致氮质血症或肾衰竭，临床上出现尿毒症表现。此期的病理特点：可见GBM增厚，肾小球毛细血管进行性狭窄，更多间质纤维化，肾小球硬化。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,47,糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,48,早期诊断的必要性,I型和II型DM的发病机制不同，但肾脏病变都可分为临床前DN和临床D

28、N明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或肾功能明显减退期（IV、V期），诊断虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,49,糖尿病肾病早期检查项目,微量白蛋白尿（UMAlb）21-N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)-半乳糖苷酶（GAL）氨肽酶（AAP）转铁蛋白（Tr）免疫球蛋白IgG视黄醇结合蛋白（RBP）2-微球蛋白和 1微球蛋白肾小球高滤过(SPECT)肾活检DM激发实验尿铜蓝蛋白尿Tamm-Horsfall糖蛋白（THP）尿内皮素水平彩超检测肾脏高灌注低阻力改变,2023/5/9,糖尿病系列讲座,50,微量蛋白

29、尿(MA),定义：尿白蛋白大于30ug/mg肌酐 or 大于20ug/分 or大于300mg/24小时方法：ADA推荐:清晨第一次尿A/Cr 24h尿较正确，但要注意尿量影响因素：运动，尿感，严重高血压，心衰，发热，短期高血糖等,2023/5/9,糖尿病系列讲座,51,微量白蛋白尿的筛查,测定尿微量白蛋白,尿微量白蛋白阳性,是否存在影响因素,是,影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性,是,否,3-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿,3次中有两次阳性？,是,否,否,否,一年内重新筛查,微量白蛋白尿，开始治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,52,糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的

30、病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,53,糖尿病肾病的治疗,1 降压治疗2 他汀类降脂药 3 抗凝剂的使用4 抗氧化剂5 噻唑烷二酮6 内皮素拮抗剂7 蛋白激酶C-抑制剂,8 基因治疗9 肾移植10 蛋白摄入限制11 戒烟12 水肿处理13 透析治疗 14 中医药治疗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,54,糖尿病肾病的预防与治疗,发病机制 治疗 疗效,高血糖高血压肾小球高滤过脂质胆固醇AGEs氧化应激蛋白激酶CTGF醛糖还原酶/山梨醇GH/IGF-1,严格控制血糖降压药ACEI、ARB低蛋白饮食降脂药氨基胍抗氧化剂PKC抑制

31、剂TGF抗体PKC抑制剂醛糖还原酶抑制剂无明确治疗,已证明已证明已证明重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚有疑问不清楚,2023/5/9,糖尿病系列讲座,55,（一）、降压治疗原则,首选ACEI：使用ACEI剂治疗后，糖尿病肾病患者血浆ET，肾素活性，AT-，醛固酮及尿白蛋白分泌量均明显下降。使用ACEI剂对肾脏有明显的保护作用。ACEI和/或ARB配合小剂量利尿剂治疗,即肌酐清除率25ml/min(血肌酐3mg/dl)时可用噻嗪类利尿剂,25ml/min(血肌酐3mg/dl)时需用袢利尿剂,轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压效果,但必须注意勿导致脱水.ACEI和/或A

32、RB可用到最大推荐剂量.若此基础治疗不能使血压达标,则应再配伍下列降压药物:、钙通道阻滞剂(CCB)、受体阻断剂（如美托乐尔）、受体阻断剂（如特拉唑嗪）,2023/5/9,糖尿病系列讲座,56,ACEI在糖尿病患者使用的优点,减少UAE,防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展；增强胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗,改善糖代谢；阻止肾内AT-生成,扩张出球小动脉,降低肾小球内动脉压,改善肾血流动力学；ACEI抑制AT-,从而抑制肾组织局部多种细胞因子,如转化生长因子-（TGF-）、血小板源生长因子（PDGF）等；抑制肾小球基底膜增厚,防止硫酸、肝素、蛋白聚糖等负电荷丢失,减低膜通透性,减少UAE；不影响性

33、功能和自主神经功能。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,57,ARB类：近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过ACEI类的机制发挥肾脏保护作用。单独使用ACEI或ARB，并比较二者的疗效差异无显著性。联合应用ACEI和ARB可以有效地减少蛋白，效果比单一药物的更好。AT1受体拮抗剂能抑制Ang与AT1受体的特异性的结合。具有较好的减轻肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展，是目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。,血管紧张素受体1拮抗剂-1,2023/5/9,糖尿病系列讲座,58,血管紧张素受体1拮抗剂-2,常用药物：氯沙坦、替米沙坦

34、、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦。氯沙坦对 AT 1 受体的亲和力比对 AT 2 受体的亲和力大约高 1000 倍，替米沙坦对 AT 1 受体的亲和力比 AT 2 受体的亲和力大约强 3000 倍，对于依贝沙坦这两种受体亲和力的差异在 8500 倍以上，坎地沙坦为 10000 倍，对 AT 1 受体亲和力最高的缬沙坦为 30000 倍。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,59,糖尿病肾病高血压的机制,高胰岛素血症,血管阻力,总外周阻力,全身钠量,肾素-血管紧张素活性,DN,细胞外液容量,系

35、统性高血压,交感神经活性过高,胰岛素舒张血管效应受损,葡萄糖渗透性效应,遗传因素,胰岛素抵抗,2023/5/9,糖尿病系列讲座,60,肾功能不全的糖尿病患者的降压治疗,血压超过目标值150/100mmHg血清肌酐1.8mg/dl,血压超过目标值150/100mmHg血清肌酐1.8mg/dl,ACE抑制剂/噻嗪类利尿剂,ACE抑制剂+袢利尿剂,加长效钙阻滞剂（调整至中等剂量）,基础脉率84,基础脉率84,加小剂量B阻滞剂或a/B阻滞剂,加其他的CCB,未达标,未达标,达标,未达标,转换为固定剂量的联合药物治疗（ACE抑制剂/CCB或ACE抑制剂/利尿剂,可以夜间加用长效a阻滞剂或转诊给心血管科,

36、2023/5/9,糖尿病系列讲座,61,（二）、他汀类降脂药,他汀类药物是HMG-CoA（-羟-甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶的抑制剂，治疗量可降低血浆LDL-C，升高血浆HDL-C，抑制肝脏合成和分泌富含甘油三酯脂蛋白。通过降脂相关的间接肾保护作用和抗增殖、抑制有关细胞因子的表达、改善内皮功能、降低氧化应激反应等多效性作用防治和延缓DN的发生和发展。1、降脂相关的间接肾保护作用2、非依赖降脂的直接肾保护作用、降低细胞因子、黏附分子、趋化因子等的表达；、抑制肾固有细胞增殖，诱导细胞凋亡；、改善肾脏血流动力学异常；、抗氧化作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,62,1、他汀类药物降脂相关的间接

37、肾保护作用,脂质代谢紊乱状态下，肾小球内脂质沉积，LDL和ox-LDL与系膜细胞或内皮细胞结合，导致单核/巨噬细胞聚集并分泌大量细胞因子和炎症介质，促进系膜细胞增生；脂质沉积在肾小管，则近端小管细胞重吸收功能减低，导致白蛋白尿的形成。因此他汀类药物通过降低体循环的血脂水平，间接的对肾脏产生多方面的保护作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,63,2、他汀类非依赖降脂的直接肾保护作用,、降低细胞因子、黏附分子、趋化因子等的表达转化生长因子（TGF）-是糖尿病导致肾脏局部基质蛋白过度表达和积聚的主要原因之一；他汀类药物可直接抑制肾小球系膜TGF-和纤维连接蛋白的表达，减少尿蛋白量，抑制细胞外基质

38、形成，明显延缓DN的发生发展。他汀类药物可抑制炎症细胞和肾固有细胞合成和分泌各种黏附分子及细胞因子，而保护肾脏。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,64,2、他汀类非依赖降脂的直接肾保护作用,、他汀类药物能抑制肾固有细胞增殖，诱导细胞凋亡。他汀类药物对细胞周期具有调节作用。他汀类药物对甲羟戊酸途径的阻断，不仅使细胞内胆固醇产生减少，还影响包括G蛋白在内的许多重要蛋白的生物活性，最终影响细胞的生长、细胞周期的调节及细胞外信号向核内的传递等,2023/5/9,糖尿病系列讲座,65,、改善肾脏血流动力学异常他汀类药物可通过提高内皮细胞诱导型一氧化氮合酶（eNOS）的水平，增加NO的合成，、改善血管收

39、缩和内皮细胞功能，NO还可以抑制血小板的聚集；、通过降低血粘度和PAI的水平，维持良好的血管张力和血流动力学状态；、通过改善血小板脂质组成，减少血小板聚集及降低血小板依赖的凝血酶产生；、还能改善红细胞的变形能力。,2、他汀类非依赖降脂的直接肾保护作用,2023/5/9,糖尿病系列讲座,66,2、他汀类非依赖降脂的直接肾保护作用,、抗氧化作用他汀类药物可以抑制NADPH氧化酶的活性以及通过影响氧化应激的多个环节，在DN早期就能起到肾脏保护作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,67,（三）抗凝剂的使用,糖尿病患者存在凝血纤溶异常，凝血酶释放量增加，活性增高。同时纤溶酶原活化生成的纤溶酶减少，纤

40、溶酶抑制物产生减少，表现出凝血亢进。造成血管内皮损伤，肾小球基底膜通透性增强，伴随肾小球内凝血状态，而造成肾脏的持续性损伤，并由此影响DN的进展，是肾功能衰竭进展迅速。对次多采用抗凝药物治疗，常用的有，肝素，华法令，及中药等。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,68,（四）抗氧化剂,葡萄糖诱导的氧化应激也是糖尿病并发症发病机制的一种学说。认为糖尿病患者可致自由基增多和抗氧化防御能力下降并构成微血管病变发生的原因。对氧磷酸酶（PON）：PON酶蛋白以HDL为载体与HDL中的载脂蛋白apoA-1结合能保护LDL，使其免受氧化修饰，同时降低体内氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的水平，并且能破坏ox

41、-LDL中溶血磷脂，因此具有血管保护作用。、维生素E它能清除氧自由基并终止自由基的链反应。是一种强大的生物抗氧化剂。维生素E通过增加二酰基甘油（DAG）激酶活性，促使DAG转化为磷脂酸，降低DAG水平，下调蛋白激酶（PKC）活性，从而对肾脏有保护作用。、牛磺酸能明显抑制糖尿病大鼠肾脏氧化应激反应和AGEs的形成。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,69,（五）噻唑烷二酮,噻唑烷二酮（TZD）是一类胰岛素增敏剂，通过与过氧化物增殖因子激活受体（PPPA）结合而发挥作用，纠正糖尿病患者的糖代谢及脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治疗。TZDs的抗细胞增生作用主要由PPARr介导，然

42、而越来越多的文献表明，TZDs产生的药理作用不完全依赖于PPARr。目前研究表明，丝裂原激活蛋白激酶（MARK）信号途径在系膜细胞增生方面起了关键作用。TZDx通过激活PPARr，抑制血清反应元件介导的c-fos基因的转录活化而抑制系膜细胞增生，保护肾脏作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,70,（六）内皮素拮抗剂,内皮素（ET）是体内最强的血管收缩物质，肾内许多细胞都集合成和分泌，ET-1是其主要成分。通过A受体和B受体发挥其调节肾血管和系膜细胞张力，促进细胞增生及基质形成，抑制肾髓质水钠重吸收作用。糖尿病状态下，肾组织中ET的合成和分泌增加，从而促进肾内细胞生长、增殖以及细胞外基质的分

43、泌。有实验表明，波生坦（非肽类非选择性内皮素受体阻断剂）加氨氯地平（钙拮抗药）可使TGF-显著下降。而TGF-是一种重要的损伤介质，可抑制细胞增生，促进细胞肥大和细胞外基质的积聚，在肾脏纤维性病变中起主要作用。波生坦合用氨氯地平具有明显肾脏保护作用，其疗效与ACEI类药物相类似。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,71,（七）蛋白激酶C-抑制剂,蛋白激酶C-是一种在糖尿病肾病起重要作用的信号分子和RAS系统在肾脏相互关联密切；PKC-可以被近端肾单位的血管张素所刺激，ACEI降低因糖尿病肾病而升高的肾小球PKC-水平。PKC-抑制剂ruboxistaurin（LY333531）是目前唯一的PK

44、C-抑制剂，通过大鼠实验表明，ruboxistaurin降低升高的肾小球细胞外基质和TGD-1水平，此外升高的尿白蛋的排泄率也降低，最终ruboxistaurin使糖尿病肾小球升高的PKC活性恢复正常。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,72,（八）、基因治疗,基因治疗是指应用基因工程技术和分子遗传学原理，以外源性的基因物质代替或拮抗某一错误基因以达到预防或治疗疾病的目的，它能修改特殊的基因。可望彻底治愈某些疾病。糖尿病肾病目前主要治疗方法是使用胰岛素及胰岛移植，但是胰岛素及胰岛移植治疗不能阻止糖尿病肾病及其心血管并发症的发生。人们尝试对1型糖尿病进行基因治疗，如转入胰岛素基因，保护B细胞的因

45、子，诱导胰岛细胞再生，恢复胰岛素的生成，相应地改善患者肾脏病变的预后。血管内皮生长因子（VEGF）一种促血管生成的生长因子的DNA颗粒，通过对血管生成作用，对治疗糖尿病伴肾血病变可能有一定作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,73,（九）、肾或肾胰联合移植,只有极少的病人能得到这种治疗。因此对糖尿病肾病最根本的措施还是尽可能地控制糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,74,（十）、蛋白摄入限制,高蛋白饮食可增加肾小球的高灌注和高滤过，引起肾脏肥大，使肾单位的工作负荷增加和结构损坏；而低蛋白饮食可减轻高滤过的程度，减慢CFR下降的速度，延缓肾功能恶化。每日蛋

46、白质摄入量可根据患者肾功能水平，尿蛋白的排泄量、营养状况、摄食及消化能力以及饮食习惯等方面的情况而定。临床肾病随机研究显示,限制蛋白质(0.60.8g/kg/d)和磷(5001000mg/d)摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,75,（十一）、戒烟,吸烟是心血管疾病危险因素,也是T2DM肾病的独立危险因素,加速肾功能恶化,单一戒烟就可以使肾病进展的危险性下降30%.,2023/5/9,糖尿病系列讲座,76,（十二）、水肿的处理,1 低盐（3g/d）2 降压3 利尿4 限制蛋白摄入。适量减少蛋白质摄入量可减轻肾小球内压力，减少尿蛋白，延缓肾功能减退

47、的速度。5 胶体扩容6 透析7 反对盲目输血浆或血浆制品,2023/5/9,糖尿病系列讲座,77,（十三）、糖尿病肾病的透析疗法,糖尿病肾病的透析疗法 现在有三种：1、结肠透析2、腹膜透析3、血液透析,2023/5/9,糖尿病系列讲座,78,关于糖尿病肾病透析时机,目前尚无严格的标准。一般提倡早期透析，而DN患者一般也比非糖尿病肾病患者提前出现尿毒症症状。与非糖尿病终末期肾衰相比，其水钠滁留，贫血及全身中毒症状更为显著，而当SCr352mol/L后，其进展异常迅速，为此糖尿病肾衰患者较非糖尿病肾衰患者应更早地接受替代治疗。糖尿病肾衰的透析指征为：SCr440mol/L，当有严重并发症如存在严重

48、代谢性酸中毒、水钠滁留、胃肠道反应、心力衰竭、高血钾症时。应于SCr440mol/L左右即开始透析治疗，若一般情况尚可，无严重并发症，也应于SCr528mol/L时即开始透析治疗。内生肌酐清除率(Ccr)15ml/min，对老年及消瘦患者应以Ccr为准。老年糖尿病患者Ccr15-20ml/min时接受透析治疗可改善预后。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,79,1、结肠透析,结肠透析是通过全结肠清洗，使积存在肠道壁上的宿便、肠源性内毒素等有害物质清除出人体，再充分利用结肠粘膜的生物半透膜特性及天然的透析面积，通过结肠透析机电脑控制注入压力向结肠内注入透析液，借助于由结肠粘膜分开的毛细血管内血液

49、及透析液中的溶质浓度梯度和渗透梯度，通过弥散和渗透原理清除体内潴留的水份及代谢产物。结肠透析是在结肠清除体内毒素后，再进行中药保留灌肠，实行中西医结合治疗，是血、腹透方法所做不到的结肠透析的步骤：1、结肠清洗；2、结肠透析；3、结肠给药。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,80,、肠道清洗：,通过结肠透析机及特殊的管路，分段清洁结肠，可使全结肠得到彻底的清洗治疗，及时清除肠道内的内毒素，减少肠源性内毒素的吸收，及其对人体的损害。肠道清洗不仅是一种有效的通便治疗，更可为下一步的结肠透析、肠道给药创造更好的条件，且无副作用。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,81,、结肠透析,充分利用结肠粘膜的生

50、物半透膜特性及天然广阔的透析面积，通过结肠透析的方法，来主动排出身体中的内毒素，则可达到血液净化的目的，从而取得更好的治疗效果，又可较好地调整机体水、电解质和酸碱平衡。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,82,、肠道给药,利用结肠粘膜对药物强大的吸附功能，可通过结肠道对症地进行药物治疗，此时全结肠内不存在宿便，可经结肠安全、充分、快速吸收药物和营养物质。,2023/5/9,糖尿病系列讲座,83,今健牌结肠透析机,2023/5/9,糖尿病系列讲座,84,2、腹膜透析,腹膜透析的优点是血糖可得到良好控制，不需建立血管内瘘，治疗中血液动力学稳定，可自由喝水和进食，行动方便；缺点是易患腹膜炎，导致感染