支气管肺发育不良的药物预防研究进展（全文）.docx

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1、2022支气管肺发育不良的药物预防研究进展(全文)摘要支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早产儿的常见呼吸系统并发症，严重影响早产儿预后和生存质量。近年来，尽管新生儿救治水平取得了巨大进步，但BPD的发生率仍然居高不下。用于预防和治疗BPD的药物，如外源性肺表面活性物质、糖皮质激素、咖啡因等，经过不断的探索和应用，已广泛用于临床，而利尿剂、一氧化氮、支气管扩张剂等药物则缺乏足够的有效性及安全性证据。本文将通过文献检索、分类总结，对预防BPD的药物进行综述。【关键词】支气管肺发育不良；药物疗法；化学预防；婴儿，早产支气管肺发育不良(bronchopul

2、monarydysplasia,BPD)的定义自提出后就在逐渐发展变化。曾经广泛使用的经典型BPD定义由Northway于1967年首次提出，典型病理表现为囊泡样改变、肺间质纤维化等，多见于肺表面活性物质(Pulmonarysurfactant,PS)使用前时代。而在产前糖皮质激素(antenatalcorticosteroid,ACS)及PS广泛使用后时代，越来越多的超早产儿(出生体重1000g,胎龄28周)存活，这类患儿罹患新型BPD,主要病理改变为肺泡简单化和肺微血管数量减少，但肺泡/气道损伤和纤维化较轻。BPD的发生与胎龄呈负相关，国内超早产儿(胎龄28周)的BPD发生率高达肺动脉高压

3、、获得性气管软化、声门及声门下损伤、呼吸道感染等为BPD常见并发症BPD患儿远期预后不良，容易出现生长发育迟缓以及心肺健康和神经发育方面的远期缺陷3。预防BPD的有效方法能够减少早产相关并发症。一.糖皮质激素炎症反应是BPD发生的重要诱因，而糖皮质激素作为重要抗炎药物，对于BPD有潜在的预防作用。临床上，糖皮质激素在BPD防治过程中使用广泛。但糖皮质激素使用时机和方式多样：使用时机分为产前、生后早期、生后晚期；使用方式包括静脉给药、气管内给药等。()ACS对于孕34周的难免早产,ACS可促进胎儿多器官系统的成熟，降低早产儿死亡和并发症发生风险，如新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespi

4、ratorydistresssyndrome,NRDS)、脑室内出血等。2019年，欧洲的NRDS管理指南4建议对所有孕34周存在早产风险的孕妇给予单疗程ACS。2022年最新发表的指南，进一步明确推荐使用ACS5。ACS的标准方案主要为倍他米松12mg次，间隔24h,肌内注射2次；或地塞米松6mg次，每12小时肌内注射1次，4次为1个疗程。最佳使用时间为分娩前24h至7d;32周再次出现早产征象者，如果距第1个疗程ACS治疗超过12周，可重复给予1个疗程。一项meta分析结果显示，ACS并不降低早产儿BPD发生风险(O/?=1.11,95%C7:0.881.41)6。但鉴于对NRDS和死亡的

5、预防作用，ACS仍是临床上难免早产的重要治疗方案。值得注意的是，对于ACS的使用，即便未足疗程，仍对早产儿肺部疾病和死亡有保护作用。美国一项研究纳入11022例胎龄22-26周超早产儿，结果显示,使用但未足疗程组与未使用ACS组相比,可显著降低死亡风险26%(654/2520)41.5%(540/1302)laRR=0.77,95%C70.70-0.85,P0,001。(二)生后糖皮质激素目前对于生后糖皮质激素预防BPD仍存在争议，包括给药时间、种类选择及给药途径等。根据给药时间可分为早期使用(日龄7d)和晚期使用(日龄7d);药物种类包括地塞米松、氢化可的松及布地奈德；给药途径包括静脉给药和

6、气管内给药等，其中气管内给药又分为吸入给药和以PS为载体气管内滴注2种形式。L早期使用：早期全身性糖皮质激素的使用包括地塞米松和氢化可的松静脉给药。生后早期静脉使用地塞米松与短期益处相关，但会增加神经发育不良结局的发生率8】。由于存在脑性瘫痪的风险，早期不建议使用地塞米松；而氢化可的松不增加脑性瘫痪风险，且可降低死亡以及BPD和死亡的联合发生风险，临床可以考虑选择性使用。有研究进一步分析显示，对于有绒毛膜羊膜炎暴露、女婴、2628周早产儿,氢化可的松疗效显著9。参照氢化可的松早期使用的大样本研究，其剂量及疗程为1mg(kgd)每日2次,7d然后0.5mg(kgd),每日1次，3d,总剂量10.

7、5mg/kg【。早期布地奈德的使用包括吸入方案和以PS作为载体气管内滴注。有研究纳入胎龄23-27周超早产儿863例，随机分为布地奈德(生后24h内开始，400g,每12小时1次，持续14d;后改为200g,频次同前，直至脱氧或纠正胎龄32周，7=441)和安慰剂组(仅含氢氟烷烧，/7=422),结果显示,布地奈德组死亡和BPD联合结局发生风险降低(OR=0.71,95%C7:0.53-0.97),但有增加死亡风险趋势(sAR=1.24,95%C7:0.911.69)I11I；其中629例患儿随访至2岁显示，早期吸入布地奈德不会增加神经系统不良预后12。除吸入给药外，布地奈德还能以PS为载体气

8、管内滴注。有2项随机对照试验(randomizedcontrolledtrials,RCTs)纳入具有PS使用指征的RDS患儿(分别为116例和265例)，干预组给予PS同时给予布地奈德(0.25mg/kg),与单纯给予PS组相比，BPD和死亡的联合风险显著降低him,但2项研究样本量均偏小。因此，早期布地奈德吸入治疗存在增加死亡的风险，而联合PS使用相关研究样本量偏小，需要大样本进一步明确有效性。2022年Abiramalatha等15的综述性研究结果显示，早期吸入糖皮质激素(RR=。86,95%C7:0.75-0.99),或静脉使用氢化可的松(RR=O.90,95%CI:0.82-0.99

9、)均能显著降彳氐超早产儿BPD和死亡风险。但鉴于早期使用地塞米松有增加远期脑性瘫痪的风险，因此在生后早期使用激素预防BPD需谨慎，平衡利弊。2 .晚期使用：临床上生后糖皮质激素晚期使用，主要包括静脉使用地塞米松或氢化可的松。一项单中心回顾性研究纳入98例胎龄35周早产儿以评估使用910d的地塞米松初始剂量0.2mgkgd)、氢化可的松初始剂量4.8mg(kgd)及甲基强的松龙初始剂量2.4mg(kgd)的短期呼吸结果表明，地塞米松能提高治疗第7天的拔管率(59%与44%和41%,P=O.03),但3组早产儿BPD发生率差异无统计学意义16。地塞米松的经典使用方案为短疗程低剂量，疗程10d,总剂

10、量0.89mg,推荐应用于生后1014d,排除动脉导管未闭(patentductusarteriosus,PDA)、感染等仍不能脱离有创机械通气的早产儿。因地塞米松可能存在远期神经系统不良预后的风险，必须要获取早产儿监护人的知情同意。一项大样本RCT研究共纳入371例胎龄30周、出生体重1250g的早产儿，干预组在生后714d起给予氢化可的松，疗程22d,总剂量72.5mg/kg,与安慰剂组比较，BPD和死亡联合风险差异无统计学意义I。综上，晚期静脉使用地塞米松可降低BPD和死亡风险但需谨慎选择适应证，加强随访远期神经系统并发症；而晚期使用氢化可的松证据不充足。3 .使用时机及剂量：生后糖皮质

11、激素的使用时机、有效剂量、剂型等研究结论尚不一致。有研究根据使用时间、累积使用剂量和使用剂型分为适度早期低剂量地塞米松(日龄814d开始，2mg/kg)、适度早期中剂量地塞米松(24mg/kg)、适度早期高剂量地塞米松(4mg/kg)、晚期低剂量地塞米松(日龄15-27d)、晚期中剂量地塞米松、晚期高剂量地塞米松、早期氢化可的松、晚期氢化可的松、吸入激素等组别，结果显示，适度早期中剂量地塞米松可降低BPD和死亡联合风险(RR=O.64,95%C7:0.48-0.82),显著提高拔管成功率(M=3.16,95%C7:L356.82)1间。CUna等1中关于地塞米松使用时机的研究结论相似，即适度早

12、期使用(日龄421d)相较于晚期使用(日龄21d)可减少中重度BPD发生风险。二.PSBPD和NRDS均为早产儿呼吸系统并发症。理论上，有效治疗NRDS,缩短机械通气时间均可降低BPD发生风险。早期使用PS主要用于治疗RDSo研究显示,猪肺磷脂(IoOmg/kg)与牛PS(Ioomg/kg)用于治疗RDS比较,BPD发生率差异无统计学意义，但200mg/kg猪肺磷脂相较于100mg/kg牛PS可显著降低BPD发生风险(OR=L34,95%C:Loo-L79)6,20。提示使用高剂量猪PS治疗RDS具有预防BPD效果。而PS的使用时机尤为重要。Abiramalatha等115的研究结果显示,早期

13、使用相较于延迟使用PS可显著降低BPD和死亡联合风险(RR=O.83z95%C7:0.750.91)o此外，PS给药方式如微创给药、吸入给药等也可能降低BPD发生风险，是近年来的研究热点，但与插管-拔管给药法相比，其优势尚不明确121-22对于进展期BPD(日龄14d后)，使用PS预防BPD相关研究较少，效果尚不确定。一项RCT研究纳入118例胎龄33周生后14d仍需要机械通气且吸氧浓度0.30的早产儿，随机分为干预组(200mg/kg的PS)和对照组，结果显示，2组BPD发生风险差异无统计学意义(P=0.32),但干预组1岁以内因呼吸系统疾病再入院风险降低(28.3%与51.1%,P=0.0

14、3)23。总之,对于防治NRDS,PS早期使用相较于延迟使用、大剂量使用相较于低剂量使用、微创给药相较于气管插管给药，可能降低BPD发生风险。对于进展期BPD,基于当前证据，PS使用对其预防作用不显著。三.咖啡因咖啡因属于甲基黄瞟吟类药物，广泛用于预防和治疗早产儿呼吸暂停，具有较高的安全性。2007年，咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究结果显示，与安慰剂相比，咖啡因显著降低BPD发生风险(RR=O63,95%C7:0.52-0.76)同时咖啡因可显著改善1821月龄时的神经系统功能以及11岁时的呼吸功能和运动功能25。咖啡因标准剂量为负荷量10mg/kg维持量2.5-5mg(kgd),使用至纠正胎龄

15、33-34周，和/或无呼吸暂停57d一项RCT研究比较低剂量6mgkgd),n=183高剂量10mgkgd),/7=90咖啡因在胎龄32周早产儿中的疗效，结果显示，BPD的总体发病率差异无统计学意义，但高剂量咖啡因显著降低中/重度BPD发生风险(12.2%25%,aOA=0.37,95%C7:0.140.97,P=0.018)6】。由于上述研究样本量较小，需大样本前瞻性研究进一步验证高剂量咖啡因的有效性及安全性。目前临床常用的咖啡因药物为枸椽酸咖啡因，换算关系为2mg枸梅酸咖啡因=1mg咖啡因27。四、维生素L维生素A:肺是维生素A的主要靶器官，维生素A及其活性代谢产物在肺内细胞分化、增殖、发

16、育、成熟及肺损伤修复中起关键作用。一项纳入4项研究共1Oll例出生体重1000g早产儿的系统综述显示，静脉使用维生素A显著降低BPD风险(RR=D.88,95%67:0.77-0.99),且对生后28d内的死亡率明显改善28。虽然没有文献报道注射维生素A可导致不良反应，但反复肌内注射会对患儿造成疼痛刺激，而疼痛刺激可能导致神经发育不良。2021年，一项RCT研究纳入188例胎龄28周早产儿，随机分为干预组(生后24h内开始口服维生素A5000IUd,至纠正胎龄34周，/7=94)和对照组(=94),2组中重度BPD发生风险差异无统计学意义38%与37%,P=0.988)29。可见维生素A预防B

17、PD可能仅限于肌内注射给药，而由此导致的疼痛刺激限制了临床的广泛使用。2.维生素D:维生素D能够促进肺泡上皮细胞和间质细胞相互作用以及PS生成，改善气道及肺血管发育，减轻肺损伤。有研究显示，68例BPD患儿产时血清维生素D水平显著低于63例非BPD患川(30.811.9)(43.516.9)nmol/L,P0.001。】，提示补充维生素D可能降低BPD发生风险。由此，Ge等31将112例早产儿随机分为2组，干预组在生后48h内予维生素D(800Id)连续治疗28d,结果显示，干预组BPD发生率显著降低(12.3%与29.1%,P=0.028)。但也有研究显示25-羟基维生素D水平与BPD的发生

18、不相关32。因此，超剂量维生素D补充是否能够降低BPD,尚需进一步研究证实。五、吸入一氧化氮(inhalednitricoxide,iNO)iNO可降低肺动脉高压，改善足月儿和晚期早产儿（胎龄34-36周）呼吸衰竭症状，提高氧合，减少体外膜肺需求33。而肺动脉高压是BPD的高危因素34,但iNO是否能够降低BPD发生风险尚无定论。早在2010年，欧洲的一项研究纳入800例胎龄24-28周早产儿，干预组（给予iNO,齐U量5ppm,持续721d,=399）与对照组（氮气，/7=401）比较未能改善纠正胎龄36周时未患BPD早产儿的生存率（65%与66%,RR=Lo5,95%C7:0.781.43

19、）。该研究的7年随访结果亦未见显著益处或远期不良反应34。2017年，一项RCT研究纳入451例胎龄30周、出生体重1250g且在生后514d仍需机械通气的早产儿，随机分为干预组（给予iNO,起始剂量20ppm,34d后降为10ppmz10-lld降为5ppm,总疗程24d）和安慰剂组,结果显示,2组无BPD生存率差异无统计学意义（34.9%31.5%,OR=I.17,95%CI:0.791.73）36。可见，iNO是否能够预防BPD仍需进一步研究。此外由于iNO在早产儿中的使用超出说明书应用范畴，在获取更多的临床研究证据前，尚不推荐常规用于BPD预防。六、利尿剂临床上认为液体过负荷导致PDA

20、,增加BPD发生风险，但限制液体摄入并不能降低BPD发生风险37。常用的利尿剂包括伴利尿剂（吠塞米等）、曝嗪类利尿剂（氢氯曝嗪等）及保钾利尿剂（螺内酯等），对于预防BPD尚缺乏有效证据38。此外，使用利尿剂存在多种潜在并发症风险，如低钠血症、低钾血症、钙流失增加及低氯性代谢性碱中毒等，并且可能对骨骼生长和矿化产生长期影响39。但因利尿剂可以改善肺顺应性4。,如果有明确的证据如床旁肺部超声检查Ml等提示肺水肿，可以谨慎选择使用。吠塞米、氢氯睡嗪、螺内酯等给药剂量可个体化选择，通常为2mg（kgd）,分2次给药42。七、常用支气管扩张剂吸入支气管扩张剂主要包括受体激动剂（异丙肾上腺素、沙丁胺醇等）

21、、M-受体拮抗剂（阿托品等）及磷酸二酯酶抑制剂（氨茶碱等）,可以降低气道高反应性，降低气道阻力，改善呼吸功能43。但尚无充分证据显示吸入支气管扩张剂能够降低BPD发生风险。2020年我国早产儿支气管肺发育不良临床管理专家共识提及的支气管扩张剂为沙丁胺醇气雾剂44。一项研究纳入24例患有BPD的极早产儿分别给沙丁胺醇（L25mg和2.5mg）和生理盐水3ml雾化，结果显示沙丁胺醇2.5mg可显著改善患儿吸气峰流速5oKoch等146对欧洲新生儿吸入性糖皮质激素研究试验的前瞻性数据进行分析，共纳入926例胎龄28周的早产儿，在生后48h内使用支气管扩张剂，治疗组（/7=46）在BPD和纠正胎龄36

22、周死亡的复合结局方面差异无统计学意义（RR=O.99,95%C7:0.71-1.39,P=097）。因此，根据目前的证据尚不推荐支气管扩张剂用于预防或治疗BPDo八.大环内酯类药物宫内感染、绒毛膜羊膜炎、尤其是解眠服原体感染均会增加BPD发生风险47。大环内酯类药物对解眠服原体有杀灭作用，因此对BPD有潜在的预防作用。近期一项meta分析共纳入5项RCT研究包括564例早产儿，结果显示，阿奇霉素不能降低BPD(/?/?=0.92,95%C7:0.71-1.19)、死亡(RR=0.75,95%CI:0.521.10)、BPD和死亡联合(RR=O90,95%C7:0.74-1.10)发生风险。但对

23、于有解眠眠原体感染的早产儿,阿奇霉素可降低BPD和死亡联合发生风隐RR=O.83,95%C7:0.70-0.99)。虽然研究中阿奇霉素的使用疗程和剂量差异较大10-20mg(kgd),疗程3d至5周,但对疗效可能无显著影响48。克拉霉素为大环内酯类药物之一。OZdemir等149研究发现，克拉霉素(每次10mg/kg,每日2次，疗程10d,/7=37)可降低BPD发生风险(OR=Tl.2,95%CI:2.5296.1,P=(H)O7),但仍需大样本研究进一步证实。九、其他新兴疗法随着对BPD病理生理及发病机制研究的逐步深入，新的治疗方法的临床转化研究得以加速。应用间充质干细胞(mesenchy

24、malstromalcellrMSC)预防和修复肺损伤是前沿研究热点。内源性干细胞的耗竭或功能障碍是BPD的危险因素，导致BPD中肺血管和肺泡发育障碍。大量动物研究显示，脐带、脐血、胎盘、骨髓等部位来源的MSC可以改善高氧或炎症肺损伤，改善肺泡化、血管化，促进肺功能恢复5。-52。MSc主要通过旁分泌功能起作用，而旁分泌中的外泌体可能是MSC发挥作用的主要成分53-54。临床上相关研究样本量仍较小。韩国使用MSC气管内滴注(IxlOVkg,单次，气管内滴注)预防BPD的临床I期和期研究已发表，证实了MSC气管内给药的安全性和可行性，但有效性评价有赖进一步大样本研究55-56。胰岛素样生长因子-

25、1(insulin-likegrowthfactor-1zIGF-I)是另一种被证实参与调节胎儿肺发育的重要因子。IGF-I在肺损伤和修复过程中起关键作用，影响肺泡上皮细胞分化和肺部炎症反应57。动物研究158】和小样本临床研究159结果均显示，IGF-I可显著降低BPD的发生风险和严重程度。因此与IGF-I相关的药物在预防BPD中表现出良好的研究前景和临床潜力。综上所述，BPD是早产儿常见并发症之一，影响早产儿存活率和生存质量。如何预防BPD一直是临床难点问题。临床使用诸多药物预防方案，但缺乏高质量的有效性证据。根据BPD不同的发病机制，不同方案预防机制也各有侧重。在临床使用过程中，需要充分考虑患儿的实际病情，综合考虑各种方案的利弊，个体化选择药物。此外，除前面提到的药物预防外，加强院感防控、调节早产儿营养和液体平衡、无创呼吸支持、肺保护通气策略、防治PDA等对于预防BPD亦有重要价值。