人类疾病分子遗传学血红蛋白病文档资料.ppt

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1、1,1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域.1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念.,2,人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研

2、究人类分子病的最好模型。,原因：1）红细胞取材方便，来源丰富。2）血红蛋白浓度高，不需纯化。3）网织红细胞含有-、-珠蛋白mRNA，便于克隆、珠蛋白 cDNA。4）血红蛋白异常引起的疾病种类多，因此对其 研究透彻。,3,分子病Molecular disease：Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。,血红蛋白病 Hemoglobinopathy：是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。,4,第 一节、血红蛋白病,5,一、血红蛋白概述,正常Hb的组成、结构及类型结合蛋白：血红素 珠蛋白（Heme)(globin)一条肽链 一分子血红素 Hb单体

3、个Hb单体 球形四聚体,6,Hb一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链类链：（、）141个氨基酸,7,Hb一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链、螺旋类链：（、）146个氨基酸,8,Hb：三、四级结构 肽链+血红素 Hb单体四聚体,9,二、血红蛋白基因,1、珠蛋白基因定位 类珠蛋白Gene定位16p13。类珠蛋白Gene定位11p15。2、珠蛋白基因排列 有共同起源，排列紧密，含有假基因。珠蛋白Gene 5个基因 5-1-2-1-3 珠蛋白Gene簇 6个基因 5-G-A-1-3,10,类珠蛋白基因簇:,基因有两个:2、1,每个正常个体：,12/12,类珠蛋白基因簇:,11,三、Hb的发育

4、演变与遗传控制 Hb发育演变与遗传控制的特点,胚胎早期先合成和HbGower 同时或稍后合成和Gower、Portland 12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主。妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主。,12,13,珠蛋白基因在不同发育 阶段表达,珠蛋白基因排列与表达顺序相关。11chr 胚胎 胎儿 成人 16chr 5-G-A-3 5 Hb Gower1 Hb Portland 胚胎 22 2 G2 2 A2 胎儿 2 Hb Gower1I HbF HbA2 HbA 22 2 G2 22 22 2 A2 成人 1,3,14,Gower,基 因,Gower,Po

5、rtland,转录翻译,15,H b 类型：,成人Hb：Hb A 22 9798%Hb A2 22 23%Hb F 22 1%胎儿Hb：Hb F 22 胚胎Hb：Hb Gower 22(妊娠12周内）Hb Gower 22 Hb Portland 22,16,四、珠蛋白基因结构及表达,1、基因结构3个外显子，2个内含子，结构相似，功能相关。1 31 32 99 100 geneE1 INV E2 INV E31 30 31 104 105 gene,17,2、基因表达,E1 E2 E35-3 Transcription Processing 5-Cap-polyAAAAA mRNA Trans

6、lation,18,五、Hb病的类型和分子基础,人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中才有大量表达。这些Gene突变引起质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血），所致的疾病统称血红蛋白病（Hemoglobinopathies）Hb病的分类：异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构 改变-HbS 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链 合成缺乏或合成量异常-、地贫,19,一）基因突变致珠蛋白异常-质变 异常血红蛋白病的分子基础,特定的基因座突变蛋白结构、分子功能特性改变提供了认识遗传病分子基础的途径。1949，Pauling-分子病的概念。随后 Ingram-证实氨基酸替换。,20,（一

7、）单个碱基的替代（90%）1、错义突变：是由于单个核苷酸的改变导致由特定3碱基密码子编码的氨基酸的改变。例：HbS（镰形细胞贫血症）,6 GAA GUA,21,缬氨酸替代谷氨酸-缺氧-异常Hb聚合-红 细胞镰变-C膜脆性增加-微循环阻塞-RBC 裂解-贫血,临床症状：骨严重受损；内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤；脑血管意外；严重的慢性溶血性贫血等 患者多在成年期死亡 诊断：血涂片“镰变试验”阳性 电泳：有一“”区带,22,正常RBC 镰状RBC,23,24,Sickle cell anemia Diagnosis:hemoglobin electrophoresis,Hb A,Hb s,Hb

8、 C/A2,25,26,2、无义突变：原密码子终止密码 例：Hb Mckees-Rock 145AAG UAU CAC UAA 赖-酪-组-终止 AAG UAA CAC UAA 赖-终止,27,例：Hb Constant Spring142CGU UAA CGU CAA GCU-UAA,3、终止密码突变：终止密码编码氨基酸密码，肽连延长。,28,（二）移码突变：增加或减少一或几个碱基对 例：Hb Wayne 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏-丝-赖-酪-精-终-,ACC UCA AAU ACC GUU AAG,苏-丝-冬胺-苏-缬-赖-,29,（三）整码突变：增加或减

9、少一或多个密码子：例Hb Gum Hiu,89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG-丝谷亮组半胱门冬赖亮组缬-,-丝谷亮组缬-,30,（四）融合基因：由两个不同的基因联接而成,31,二）地中海贫血珠蛋白链不平衡-数量畸变,地中海贫血最初发现在地中海地区居住的人们发病率特别高，此后地中海一词就延续下来，实际上在世界各地都有发生。珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。,32,链合成减少/缺如地中海贫血 简称地贫。链合成减少/缺如 链合成过剩四聚体特点：b 都表现为低色素性贫血,链合成减少/缺如地中海贫血，

10、简称地贫。链合成减少/缺如链合成过剩四聚体,地中海贫血,33,（一）、地中海贫血,1 地中海贫血的特点大多数地贫是由于Gene 不同程度缺失或功能障碍，导致不同类型的地贫。每条染色体上有两个Gene16p13 2 1 2 1 缺失一个基因为+地贫，链合成减少。缺失两个基因为0地贫，链不能合成。,34,地中海贫血（地贫）,正常人：2 2,地贫的类型：,纯合子 杂合子,(地贫),35,地贫的临床类型,见于Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，地贫分为四类：Gene缺失 Gene型 类 型 产 物 临床症状-/-0地贫 无链，4 HbBarts胎儿水肿 纯合子（严重缺氧、贫血、心衰）3-/-0+链

11、，4 HbH 溶血性贫血 杂合子-/0A 链，代偿 轻型，轻或无症状 杂合子 合成-/-+纯合子1-/+A 代偿合成链 静止型 无症状 杂合子,36,37,38,2、地贫的分子基础,依Gene改变：Gene缺失型（缺失1Gene），不等交换。非缺失型：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。,39,（二）、地中海贫血,珠蛋白Gene 突变或缺失降或缺如珠蛋白链合成速率下 降溶血性贫血 0 地贫：链完全不能合成 地中海贫血+地贫：链部分合成,40,1、临床类型 主要有四种类型,胎儿RBC持续增多症,缺失/突变,、和链合成增加,成人HbF 增加，无症状,41,42,43,2、地中海贫分子基础,Ge

12、ne 突变 转录翻译，障碍，转录产物加工缺陷。迄今已发现的100余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在下列区域：,44,1/编码区突变 使生成的mRNA 稳定性降低，形成无功能的mRNA，从而不能合成链。如：无义突变：密码子 17（AC），43（GT），0地贫 移码突变：41/42（-TCTT），71/72（+A），0地贫 起始密码突变：ATGAGG，0地贫,45,2/非编码区突变：影响mRNA剪切、加工过程，形成异常的mRNA，如：内含子I GTAT丧失一个剪切信号。新的切点产生 同义突变激活I和 Exon隐蔽裂解位点 如：GGTAGT 产生新的剪切点,46,3/启动子区突变 降低mRNA的转录效率+地贫。突变破坏了TATA Box。例：-28位AG 4/RNA 裂解信号 珠蛋白Gene3侧翼序列中保守序列 AATAAAAACAAA，不能准确裂解和加poly A。5/加帽位点单个突变 干扰加帽过程，影响转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。,47,综上所述：异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础（突变、缺失）；Gene缺失是引起地贫的主要原因突变是引起地贫的主要因素。,