2月8日暨南大学第一临床医学院PPT文档.ppt

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1、1,科 研 标 书研 究 方 案科 研 项 目 设 计 书科 研 基 金 申 请 书,为了获得研究经费的资助（赞助）科 研 设 计 的 总 体 方 案论著发表与成果（专利）申报依据,2,为何要书写课题计划书,人才建设是医学科学事业 学科建设的核心问题之一 科技人才学术带头人成长 的主要土壤就是科研课题 没有一定数量和质量的 医学科研课题作为载体 科技人才成长就无从谈起,3,课题计划书的完善是培养科技人才,思 维 能 力态 度 品 格的 重 要 环 节,4,惟一谨严的训练 科班出身在于惟一训练 终生受益 永生难忘,科学家的成长来源于,5,医 学 信 息海 阔 天 空任 你 翱 翔,信 息 资 料

2、像 座 金 山无 穷 宝 藏,6,如何从日常临床工作中,收 集 与 整 理 资 料变 一 般 资 料 为有 用 资 料 useful data可 用 的 资 料 usable data,7,怎样充分利用本院本校本市本省的先进设备与条件,扬长避短 拿来主义动用条件 借用力量,8,面向社区解决主要健康问题急待解决的医疗卫生问题,人 群 干 预社 区 支 持国 家 计 划,9,假 设选 题,10,假 设（假定 假说）,科学研究上对客观事物的假定说明假设要根据事实提出（立项依据）经过实践证明或实验验证就成为理论,11,思 维 与 假 设是医学科学研究的核心,-从有限的信息的了解与推测-到以最大可能收集

3、新的先进的信息-分析判断假设继续收集信息-科学设计-自我评估修正完善或验证假设-对全过程的总结和评价形成理论-报道、报告与交流,假 设,思 维,12,常 见 问 题,没有清晰的假设没有充分依据的假设没有创新的假设没有可行性的假设,13,科 学 思 维来 自 于,勤奋 勤学 勤做 勤想追求 在科学的进攻性 对自己的不满足,14,正 确 的 思 维,来 自 于掌握信息 医学实践,15,宏 观 思 维逻 辑 思 维,比 较 思 维逆 向 思 维创 造 性 思 维,16,创造性思维 Creative thinking observation 观察 association 关联 discovery 发现

4、 engagement 选用 analysis 分析 achievement 成果,17,宏 观 思 维,一 叶 知 秋人 群 干 预社 区 支 持国 家 计 划,18,逻 辑 思 维如何到达彼岸(研究目的)获得结果-成果-应用开发,学科整合-以我为主的多学科/部门临床、基础、卫生、统计总体搭配 研究方法的选择与正确应用 数据正确处理和合乎逻辑的解释 恰如其分/令人信服的结论,19,比 较 思 维,有比较才能鉴别case control study干预效果的评价comparative study,20,逆 向 思 维,推 敲 假 设反 省 设 计置 疑 方 法否 定 结 果,21,自 我 否

5、定不 断 完 善,反 省 修 正跟 进 补 足,22,思维清晰 叙述流畅 层次分明 由表及里,多读 多想 多写水平 能力 技能,23,科研管理人员的责任组织动员申报课题,帮助科技人员完善项目标书,24,医务人员力争项目写好一个科研设计,完 成 一 份 好 标 书,25,完善书写要领,怎样修改项目书,26,需要修改和完善的内容,题 目 立项依据目 的 研究内容研究方法 技术路线技术关键 创新/效益可 行 性 研究基础 梯队 经费预算 预期结果 指标摘 要 单位意见,27,完善计划书的内容,1.选题依据(背景)进展 现状 未决问题 争议焦点 研究热点 客观需求 效益 新设备应用 新方法引进(如何对

6、待“未见报道”、“填补空白”)2.研究目的 解决哪个问题 预期达到的水平 意义 价值(简扼、明确、与题目相吻合）,28,研究对象(实验材料或资料来源)选取(随机方法)安置(分组)样本量 均衡(可比)对照 处理因素 因素的性质 数量 强度 实验方法 质量控制 干扰因素的排除,3.研究方法:定量研究/定性研究,29,观测指标 测量方法 评价方法 实验(研究)的记录与保存 统计设计和资料处理 质量控制 精确度 可靠性 偏倚控制,4.可行性(把握性)研究基础条件 5.多学科 多部门协作 6.进度(日程表),30,题目,31,常 见 问 题题意不清 研究因素 研究对象 研究效应（指标）目的不明 机理研究

7、 临床研究 社区人群研究题文不符时空观念 没有限定词不合规范 太长 缩写词 附题,32,选 题 反 映专业知识和基础知识的丰富程度掌握实验基本功的深浅科学思维能力的高低,体 现 出 作 者 的 天 才 智 慧 经 验 技 巧,33,研究因素、对象、效应和必要的限定不能缺少,排列组合 逐字推敲一目了然 一字不多,34,肺 癌,病理 诊断 临床试验 部位 治疗（）临床分析 病期 预后 分子生物学研究 性别 生存质量 流行病学研究（）年龄 负担（基础科学研究）界定 损失 社区人群防治 循证 统计学研究（）易感基因 综述 形态学 述评,35,时 空 观 念,期 限数量 范围有关人员与借用力量经 费设备

8、条件,36,题目必须表达作者的研究假设,让人一看就懂而且要有新意,37,广东省自然科学基金重点项目答辩,bcr-abl多肽特异TCR基因转染诱导靶向抗CML T细胞暨南大学医学院血液病研究所李扬秋,38,立项依据,39,常 见 问 题没围绕研究假设没有认真复习文献不能发现存在的问题不能让人看出主攻方向看不到水平、意义、价值文献堆砌、文献太少、陈旧,40,立 项 依 据,反映申请人的思维 知识 水平 能力研究的目的和必要性研究方法的水平与先进性意义 价值 应用前景风险与效益,立 项 依 据,国内外研究现状（动态、趋势）了解（清楚）掌握（全面）分析（准确）,立 项 依 据,存在问题 必要性 主要解

9、决 重要性 问题 矛盾 缺陷 不足 未决 为什么迄今没人去解决 探讨什么 主攻方向 意义 引用文献 国内外 新 近5年、近23年 检索方法,43,定 位,摆在哪里合情合理可行可信被人接受,44,综述,提出问题,主攻方向,水平价值,国内外进展,空间在哪里,我想做什么,达到啥水平,45,立 项 依 据,CML的治疗与复发免疫治疗的地位 非特异，特异（靶向）相关研究进展 Bcr-abl 融合基因蛋白 肿瘤抗原特异CTL TCR转基因技术,46,目的,47,常 见 问 题目 的 太 多目 的 不 明 确没 有 体 现 题 目把内容写成了目的太大 不可能达到,目 的,集中 一题一事明确 探索什么 理论

10、方法 技术先进 水平地位 高度概括 一语道破1 2 个 3 个,49,一项一目 一箭中的,一题一事 一语道破,50,研 究 目 标,通过TCR-TCR基因转染CD8+T细胞，获得识别bcr-abl多肽的CTL克隆，产生特异性抗bcr-abl+细胞的细胞毒效应，为CML的特异性细胞免疫治疗提供通用性途径。,51,TCR与MHC分子提呈抗原结合,52,内容,53,常 见 问 题研究内容达不到研究目的内容与目的不相呼应不会将研究内容归纳集中把方法写成内容层次不清 互不相关 逻辑关系,内 容,科学性 学术思想领先 先进性 创新与特色 实用性 价值与意义 拟解决的关键问题,内 容,内 容 具 体数目合适

11、 3 5 个重 点 突 出关键问题选择准确抓住全部或部分关键问题,56,研 究 内 容,设计HLA-I限制性的bcr-abl多肽5条 bcr-abl多肽诱导CD8+T细胞体外增殖分析扩增后T细胞的TCRV和V亚家族基因谱系克隆性和序列，作为基因转染的目的基因构建TCRV-V基因pMX-F5载体，将所获得具有识别多肽的TCR基因转导至CD8+T细胞验证转染细V和V基因表达情况，证实获得表达特异识别bcr-abl+细胞的克隆体外实验和SCID白血病鼠模型体内直接杀伤 bcr-abl+细胞效应而检测其特异性细胞毒活性,57,研究方法,58,常 见 问 题方法、路线、技术关键不分关键问题没有认真交待

12、如随机抽样、观察指标研究对象 处理因素 观测指标统计设计和资料处理 没有逐一仔细表达,研 究 方 法,是课题核心部分 引进（应用于新领域）创新（创立与发展规律）探讨（探索与验证）,研 究 方 法,用一种或几种方法 方法先进 对象 因素 指标 对照 随机 盲法,61,设计分为两个方面 专业设计 运用专业理论知识来进行设计，保证研究达到预期目的及结果的先进性、独创性 统计设计 运用统计学知识和方法来进行设计，解决其重复性与精确可靠、经济,62,科 研 设 计基 本 要 素,63,因素的性质 外加、干预（给与或消除）固有、特征（性别、年龄 遗传、个性等）行为、习惯（人为、可变）,研究因素 处理因素,

13、64,单一因素 同一水平（等级）多个因素 不同水平（多水平）把握主要因素交互作用 interaction 协同作用 synergism拮抗作用 antagonism,因素的数量,65,研究对象 受试对象,66,诊断标准 公认标准 自定标准排除标准 哪些疾病/情况/征候不宜 如重病 相似疾病 孕妇 禁忌症纳入标准 根据研究目的,对象的确定,67,对 象 的 要 求,让对象可能获得最大疗效具有代表数（样本量）均衡性（个体差异小）依从性志愿者 Volunteer,68,试验效应 观察指标,计量指标 计数指标 等级指标,69,指标的要求,内涵明确（判定标准）标 准 化灵 敏 性特 异 性关 联 性易

14、于 质 量 控 制,70,Measurement 测量,测量用于临床研究诸环节临床症状与体征定性和定量描述各种化验和检查的数据,71,硬 数 据通 过 客 观 方 法或仪器测量得到如心率 身高发病率 体重,72,软 指 标主 观 感 觉 指 标如疼痛 恶心食欲不振 等,73,两 种研 究 设 计,74,在自然发生的情况下收集数据没有严格随机化分组的研究 对比研究comparative studies优点 接近现实生活 符合伦理要求缺点 偏性较大 只能提供线索,观察及观察性研究 observational studies,75,在人为创造的条件下收集数据 必须随机分组随机 研究对象各特征分布相同

15、受试对象都有同样分配机会小样本难以保证各组均衡性大样本实施上有困难,实验及实验研究experimental studies,随机 研究对象各特征分布相同受试对象都有同样分配机会,研 究 方 法,手段、步骤、阶段划分（进度）准备与预试资料收集方法（现场与实验）资料整理与统计质量控制与补充分析总结,技术路线或实验方案,具体流程清晰、流畅 合理（常规常理、突破、创新）完善（层次清楚）可行（难度与水平）,78,要解决定技术关键,难 点 要 点关 键 点难 在 哪 里怎 样 解 决关键问题水平高低价值大小,79,科研设计的核心研 究 方 法,流畅 清晰 正确技 术 路 线,研究方法和技术路线图,患者外周

16、血/脐血单个核细胞,MACS分选,CD8细胞,液体培养714天,Bcr-abl多肽、IL2、抗CD3、CD8单抗,扩增后T细胞,识别bcr-abl的TCR V、V基因序列,核苷酸序列分析,克隆性增殖T细胞PCR产物,克隆技术,TCR V,V基因谱系分析（RT-PCR）T细胞克隆性分析（基因扫描）,研究方法和技术路线图,PMX-F5-TCR-IRES-F5-TCR载体AA,PMX-F5/TCR-TCR-IRES-F5 上清,靶细胞（患者/脐血CD8细胞）,获得转染识别bcr-abl多肽的TCR-TCR基因CD8细胞,CMLSCID小鼠,CML细胞，K562细胞,体内细胞毒活性试验,体外细胞毒活性

17、检测（LDH）,包装细胞,82,拟解决的技术关键,构建高效转染和在细胞中稳定表达的TCR-TCR基因载体,83,技术 关键,技术 路线,研究 方法,设计 1,设计 2,设计 3,方法项目书的核心,84,要 点,尽其所能竭其所有尽详尽细但不罗嗦,85,先进性,86,常 见 问 题避 而 不 谈含糊其词说不清楚不合情合理 令人反感 未见报道 填补空白 领先水平,先 进 性 评 价,有 创 新有 特 色有 改 进具体哪一点 亮点在哪里,88,项目创新性,将转基因技术与TCR基因谱系分析技术结合在一起，引进特异性抗白血病免疫治疗的研究中将bcr-abl多肽诱导T细胞克隆性增殖的研究与TCR双基因转染产

18、生特异CTL的研究连接起来，完善了通用性靶向CML细胞免疫治疗的研究,89,可行性,90,常 见 问 题不足 不具体 没把握过分 没根据 不可信 没有说或没有研究基础项目主持人毫无基础不会利用现有条件梯队头重脚轻喧宾夺主单枪匹马 孤军作战,可 行 性 评 价,方法是否合理正确 方案与路线 抓住关键问题 解决难点与问题 技术指标拟定与评估,可 行 性 评 价,工 作 基 础原有工作深入与继续有一定相关工作积累做过类似工作,可 行 性 评 价,具 备 条 件自己条件所在单位条例有条件与他人合作已具备、需得到且可得到,可 行 性 评 价,项目组成员有一定人数 结构合理（梯队）多学科合作多中心研究,9

19、5,项目研究可行性,理论上可行性 Bcr-abl抗原性,TCR独特性技术上可行性 TCR克隆性分析,TCR转基因,特异性CTL检测系统,96,研 究 基 础,白血病相关TCR基因谱系和克隆性的前期研究获得国家和省自然科学基金面上项目资助TCR DNA疫苗研制（转基因）获得中德生物技术合作项目和省、市科技攻关项目资助发表相关论文和获得相关科研成果,97,发表相关论文,Yangqiu Li.Leukemia associated clonal expansion TCR V subfamily T cells.Hematology,2003,8(6):375-384 Yangqiu Li,et a

20、l.Clonal expanded TCR V T cells in patients with APL.Hematology,2005,10(2):135-139 Yangqiu Li,et al.Naive T cell level and TCR V repertoire usage in patients with chronic myelogenous leukemia.Blood,2004,104(11):246bYangqiu Li,et al.Clonal Expansion and Specific Cytotoxicity of TCR V beta T Cells fro

21、m Cord Blood Induced by CML Cells and bar-abl Peptide.Blood,2002,100(11):317b Li Yangqiu,et al.TCR V repertoire usage and clonal expansion of T cells in chronic myelogenous leukemia.Chinese Medical Journal,2004,117(6):840-843bcr3-abl2多肽诱导脐血TCR V亚家族T细胞克隆性增殖的研究。中华血液学杂志，2004,25(2):95-99,98,T细胞克隆性分析图象,9

22、9,bcr-abl 多肽诱导后脐血T细胞,100,预期结果,101,常 见 问 题只发表几篇文章为了申报成果不注意可以产生对经济效益可能的社会效益、推广应用人才培养 学科建设健康促进 科学普及,预 期 结 果,可获得什么与目的和内容相呼应经济效益 社会效益推广应用或开发价值,103,应该把我们所获取的研究结果直接或间接地应用于临床诊断 治疗 保健 预防变为直接或间接到经济效益增加收益 减少费用 减轻负担,104,应该把我们所获取的资料和信息迅速传递给决策者说 明 必 须 把所研究的疾病/卫生问题作为一项主要的和优先的公共政策,105,将调查分析的结果以科普知识或卫生宣传材料传播给广大居民提高群

23、众的卫生水平向人群提供为达到健康水平所必需的健康促进,106,预期研究成果,提供所设计HLA-I限制性的bcr-abl多肽序列及其诱导CD8+T细胞体外增殖情况 提供bcr-abl多肽诱导扩增后T细胞的V和V基因谱系、克隆性和作为目的基因的TCRV和TCRV核苷酸序列 提供所构建的TCRV-V基因pMX-F5载体和转染CD8+T细胞情况提供经TCRV-V基因修饰的T细胞的特异识别和杀伤bcr-abl+细胞功能情况预计发表论文10篇，结合原研究工作申报科研成果,107,评 价 指 标,预期效果指标技术指标技术水平 技术效益 开发前景怎样就算是结题人家以什么标准来验收,108,评 价 指 标,过程

24、评价 阶段性 质量控制结果评价 完成的指标用什么作交代让人家来验收完成的好坏优劣,109,实用价值产 出 效 果 效 益评 价 指 标推广应用（可重复性）,直接效益（人 健康 货币）间接效益（社会心理价值）潜在价值（产生的效应）,110,临床科研中常见的一个统计学问题,Evaluation 评 价,111,“差异”是否“显著”的正确对待,统计学差异与生物学差异统计学“不显著”无疗效临床最好不用“显著”、“不显著”,112,正确表达与解释,P 0.0 5 差别有显著的统计学意义 P 0.0 1 差别有非常显著的统计学意义,113,再推敲和审定题目,用心写好摘要,确定项目名称,简 扼 清 晰一 目

25、 了 然引 人 注 目与 众 不 同,摘 要,200 字 包括 目的 内容 方法（创新点）意义（价值 前景 效益）,116,项目的报告和答辩,重点择要 言简意赅实事求是 态度谦虚留有余地 点到即止良好印象 不争不辨,117,这就是我为什么要说，让我们从今天开始Thats why I propose,that as of today,小 结,118,基 本 要 求主攻方向 明确立论依据 充分,方法流程 清晰评价指标 可靠研究条件 具备学科部门 整合,要 领,志在必夺 十分认真 按照要求 一项不少 背景清楚 根据充分 目的明确 内容具体 方法详尽 路线清晰,要 领,可行可信 梯队合理 经费合理 单位推荐 重点难点 突出创新 题目新颖 字斟句酌 早有准备 提前着手,121,事 无 常 师 法 无 定 法互 相 学 习共 同 提 高,122,王 声 湧 教 授 wangshengyong ,谢 谢!,