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1、内 容,CIAKI的定义CIAKI的流行病学及危险因素CIAKI的发病机制CIAKI的临床证据CIAKI的预防,CIAKI的定义,对比剂肾病(CIN)-大家熟知的并发症,早在1985年,Moran与Myers就发现在使用了对比剂以后，肾小球滤过率会立刻降低，然后再逐渐地恢复到正常水平，由此便建立起对比剂对肾功能产生影响的概念。1999年欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)对比剂安全委员会(Contrast Media Safety Committee,CMSC)将对比剂肾病(Contrast Induced Nephropathy,CIN)定义为：在缺乏其他病因的情况下，于血管内注射对比剂后3天内

2、出现肾功能受损（血清肌酐较基线值升高超过25%或 44mol/L）的情形。,Morcos SK,Thomsen HS,Webb JAW et al(1999)Eur Radiol 9:16021613,CIN（对比剂肾病）,CIAKICONTRAST INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY 对比剂诱导的急性肾损伤,CINNo.3医院获得性肾功不全,Am J Kidney Dis 2002;39:930 936.,CIN增加严重心血管事件和终末期肾病,Circ Cardiovasc Interv.2013;6:37-43.,CIAKI的流行病学和危险因素,CIAKI的流行病学,一

3、般人群CIAKI的发生率约为0.6%-2.3%经皮冠脉介入术(PCI)患者CIAKI发生率约为1.5%-13.0%静脉注射对比剂后在GFR45ml/min的人群中CIAKI的发生率1%，在GFR 45ml/min的人群中CIAKI的发生率为5-20%高风险人群CIAKI发生率可高达40%-50%CIAKI是造成医源性急性肾衰的第3大原因，占医源性急性肾衰的10%,R Mehran,E Nikolsky.Kidney International(2006)69,S11S15 Katzberg 3:1274-1281Catheterization and Cardiovascular Interv

4、entions 75:S15S20(2010),肾衰或肾病是对比剂导致死亡的主要原因,Wysowski DK,Nourjah P.AJR.2006;186(3):613-615.,与患者相关的因素动脉内给药前eGFR低于60 mL/min/1.73m2 静脉内给药前eGFR低于45 mL/min/1.73m2尤其是在合并以下情况：糖尿病肾病脱水充血性心力衰竭(NYHA分级为3-4级)及左心室射血分数低下近期心肌梗死(24h)主动脉内气囊泵(IABP)围手术期低血压低红细胞压积年龄大于70岁合并使用肾毒性药物已知或可疑急性肾功能衰竭,ESUR Guidelines on Contrast Med

5、ia 9.0,CIAKI的危险因素,ESUR Guidelines on Contrast Media 9.0,CIAKI的危险因素,与操作程序相关的因素动脉内给予对比剂使用高渗性对比剂使用大剂量对比剂在几天内多次使用对比剂,Mehran R,Aymong ED,Nikolsky E et al.JACC.2004;44:1393-1399.,CIAKI风险评估量表,CIAKI的发病机制,含碘对比剂的药代动力学,Persson et al.Kid Int 2005,对比剂的性质与CIAKI的发病机制,对比剂不被代谢不与相关蛋白结合不存在肾外排泄途径,因为从肾脏清除，因此会对肾脏尤其是功能受损的

6、肾脏带来负担。,Seeliger et al.EHJ(2012)33,2007-2015,对比剂的性质与CIAKI（CIN）的发病机制,CIAKI的发生是多因素共同作用的结果，不能用单一因素去解释。,粘度是影响CIAKI发生的重要因素,R=*8*l/*r4,根据Poiseuille（泊肃叶）定律,R：流体阻力；r：管道半径；l：管道长度；：液体粘滞系数；P:压力差,Q=P*r4/*8*l,由以上定律可以得出结论：,可计算通过肾直小血管的血流量Q,血液粘度增加时，肾脏血流量减少，肾脏灌注降低。肾小管液粘度增加时，尿流量减少，尿流率下降，肾脏排泄时间延长。,高粘滞度肾髓质血流减少,J Am Soc

7、 Nephrol 18:29122920,2007,高粘滞度肾排空减缓,Invest Radiol 2010;45:255261.,高粘滞度小便量减少,Radiology 2010;256:406414,第20页,渗透压(mOsm/kg H2O),粘度(mPa s),2,000,1,500,1,000,500,等渗对比剂,37300 mg l/ml*,1,1,2,5,6,7,8,1,血液粘度（正常范围）,2,1 碘克沙醇(320),低渗对比剂,1 碘普罗胺 2 碘海醇3 碘佛醇4 碘帕醇5 碘比醇6 碘美普尔7 碘喷托8 碘克酸(320),高渗对比剂,等渗对比剂,低渗对比剂,*除另有说明外（来

8、源：产品PLS）,并非所列的所有产品都在中国上市,3,不同X射线对比剂的渗透压和粘度不同,数据来源于相应产品的说明书,4,不同对比剂粘度比较,经肾脏转运时间：低渗对比剂 vs.等渗对比剂（猪）,Jost et al.Inv Rad 2010,等渗对比剂粘度高，可导致肾内通过时间延长,渗透压和肾毒性2014碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识,当肾小管液的渗透压超过周围肾髓质的渗透压时才会发生高渗透压对肾小管细胞的直接损伤，渗透压和肾毒性的这种关系只在渗透压大于 800 osmol/kg H 2 O 的高渗对比剂中被观察到，因为只有这些对比剂才可能在肾小管内被浓缩达到这样的程度。因此，当

9、对比剂的渗透压低于 800 mosmol/kg H 2 O 时，渗透压已不是影响 CIAKI 发生的重要因素，这在低渗对比剂（渗透压为 400 800 mosmol/kg H 2 O）与等渗对比剂（250 350 osmol/kg H 2 O）及高渗对比剂（渗透压为 1000 2500mosmol/kg H 2 O）的对照研究中得到证实。,低/等渗对比剂时代，渗透压不再是影响CIAKI发生的重要因素,肾髓质渗透压梯度肾皮质与血浆是等渗的，而在肾髓质则不同。髓质部组织液与血浆的渗透浓度之比，随着髓质外层向乳头部深入而逐渐升高，分别为2.0、3.0、4.0,肾髓质的渗透压梯度现象,第23页,低/等

10、渗对比剂时代，渗透压不再是影响CIAKI发生的重要因素,肾脏受损危险区域：肾脏外髓质(400-600 mosm/KgH2O),CIAKI发生时，肾外髓质是最容易受损的部位，而该部位的渗透压为400-600 mosm/KgH2O，是高于血浆渗透压（290 mosm/KgH2O）的；因此，LOCM在肾髓质并不太可能会因渗透压而使肾小管细胞受损。2005年Richared Solomon指出，当对比剂渗透压低于800 mosm/kgH2O时，粘度是影响CIAKI发生的更重要因素。,Richared Solomon.Kidney International 2005(68):2256-2263.,CI

11、AKI的临床证据,RIFLE(ADQI)标准的阈值更高。,急性肾功能不全的RIFLE标准,Bellomo et al.Crit Care Med 2004,Risk风险,高特异性,高敏感性,Injury损伤,Failure衰竭,Loss丧失,ESRD 终末期肾病,临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性,“报告CIAKI时缺少标准的定义。”,在临床试验中所使用的CIAKI的典型定义,临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性,ACR,Manual on Contrast Media,Version 7.0,2010(acr.org),CIAKI通常被定义为血清肌酐水平出现较基线值的一过性

12、或长期性升高0.5 mg/dl(或1.0 mg/dl)25%(或50%)在1-7天内,(只有在缺乏其他病因的情况下才成立，而实际上很少对此进行评估),血清肌酐水平受许多因素影响,Newhouse et al.AJR 2008,细胞外容积,肌酐,药物,饮食,肌肉质量,感染,分泌,滤过,临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性,CIAKI的诊断容易因住院（饮食改变等）受到寄生杂散效应的影响,Newhouse et al.AJR 2008,患者比例(%),25,20,15,10,5,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,天,住院患者在未使用对比剂情况下的血清肌酐水平变化曲线(n=32,0

13、00名患者),临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性,静脉用药时的CIAKI即便是风险患者出现严重不良结局的情况也很罕见,Katzberg,Lambda.Radiol Clin NA 2009,a所有患者均患有肾功能不全及糖尿病CIAKI=对比剂肾毒性；LOCM=低渗对比剂；RI=肾功能不全；SCr=血清肌酐水平,全部为前瞻性研究，患者存在肾功能不全糖尿病,临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性,NEPHRIC研究的研究者：Peter Aspelin,M.D.,Ph.D.;Pierre Aubry,M.D.;Sven-Gran Fransson,M.D.,Ph.D.;Ruth St

14、rasser,M.D.,Ph.D.;Roland Willenbrock,M.D.;and Knut Joachim Berg,M.D.,Ph.D.与使用低渗非离子型对比剂相比，高风险患者在使用等渗对比剂碘克沙醇时发生对比剂肾病的风险明显降低。由Amersham Health提供资助,接受血管造影的高风险患者中的肾毒性,高级别/高影响力的发表文献如NEPHRIC研究所提供的数据长期以来滋养了这样一种断言渗透压是含碘对比剂的关键特性，因此等渗对比剂优于低渗对比剂。肾脏安全性被看作是含碘对比剂的决定性安全话题。,Aspelin et al.NEJM 2003,“等渗假设”风险患者中CIAKI的临床

15、数据-NEPHRIC研究,*不一致的结果在所定义的对比剂肾病定义中仅有一种具有显著性,#两项有效性研究的汇总数据（FDA评估）,风险患者的临床数据低渗对比剂 vs.等渗对比剂：静脉使用,*分析人群包括了属于其他风险类型的人群。*不一致的结果在所定义的对比剂肾病定义中仅有一种具有显著性,风险患者的临床数据低渗对比剂 vs.等渗对比剂：冠脉介入,风险患者的临床数据低渗对比剂 vs.等渗对比剂：临床硬终点,NEPHRIC研究(碘克沙醇 vs.碘海醇)结果,唯一一项取得一致结果的研究，但研究患者总人数仅为129名该研究提出了“等渗假设”，但从未得到更大样本量的临床试验的一致证实,“等渗假设”风险患者中

16、CIAKI的临床数据-NEPHRIC研究,Aspelin et al。NEJM 2003,基线不平衡NEPHRIC研究的局限性,患者的人口统计学与基线特征 I,结果为“中性”的VALOR研究(碘克沙醇 vs.碘佛醇),CIAKI定义：升幅0.5 mg/dlp=0.78,Rudnick et al.AHJ 2008,NEPHRIC II研究(碘克沙醇 vs.碘帕醇),CIAKI定义：血清肌酐水平的升幅0.5 mg/dlp=0.14,Laskey,Aspelin et al.AHJ 2009,NEPHRIC II研究(n=526)未能证实NEPHRIC 研究(n=129)的结论（而且显示出了不利于

17、威视派克的趋势）,DIRECT研究,在肾脏风险患者中的至今规模最大、前瞻性、多中心、随机化的对比剂对照研究NEPHRIC(n=129)NEJM 2003(碘海醇)VALOR(n=259)AHJ 2008(碘佛醇)CARE(n=414)Circulation 2007(碘帕醇)Laskey et al.(NEPHRIC II)(n=516)AHJ 2009(碘帕醇)Shin et al.(RECOVER II)(n=420)AmJCard 2011(碘普罗胺)DIRECT(n=562)EuroIntervention 2012(碘普罗胺),DIRECT研究至今规模最大、前瞻性对照研究,DIREC

18、T研究：碘普罗胺与碘克沙醇在562名接受心导管术的肾功能损害患者中的肾脏耐受性。Yundai Chen,Shunying Hu,Yin Liu,Ru Zhao,Lefeng Wang,Guosheng Fu,Qing He,Xi Su,Yang Zheng,Xiangqian Qi,Huiliang Liu,Jianan Wang,Wei Gao,Mingsheng Wang,Shaowen Liu,Xing Zheng,Ben He,Ping Yang,Shenghua Zhou,Chuanyu Gao,Chunguang Qiu转载自：EuroPCR与欧洲经皮心血管介入学会(EAPCI)官

19、方期刊,Hu et al.EuroIntervention 2012,DIRECT研究结果,Hu et al.EuroIntervention 2012,如果严格进行水化，则在导管室接受冠脉介入诊疗的肾功能损害患者的CIAKI发生率低。碘普罗胺与等渗对比剂（碘克沙醇）之间无差异。,在冠脉造影中对于CIAKI，碘克沙醇并无优效性(患者人数=1,748名)。该荟萃分析中并未纳入Laskey et al.及Wessely et al.研究入组的732名患者；如果纳入将会加强研究结论为中性的力度。,Reed等已发表的临床试验的荟萃分析,接受冠脉造影检查的患者的CIAKI风险比（RR）森林图,Reed

20、et al.JACC 2009,关键性里程碑2011版ACC/AHA指南修订,对慢性肾病患者的建议,ACC/AHA 指南 2011,在接受血管造影的慢性肾病患者中，首选使用等渗对比剂（证据水平:A）,2.患者在使用对比剂进行心导管术时应预先接受充分的水化（157,158）（证据水平:B）,新推荐,删除的推荐,原建议的完整修订新的聚焦点,对慢性肾病患者的建议,在接受血管造影的慢性肾病患者中，首选使用等渗对比剂（证据水平:A）,2.患者在使用对比剂进行心导管术时应预先接受充分的水化（157,158）（证据水平:B）,新推荐,删除的推荐,在UA/NSTEMI患者中应估算CrCl水平，通过肾脏清除的药

21、物的剂量应予以适当的调整（证据水平:B）,1.在UA/NSTEMI患者中应估算CrCl水平，通过肾脏清除的药物的剂量应根据具体药物的药代动力学数据进行调整（155,156）（证据水平:B）,3.计算对比剂用量与CrCl的比值对于预测对比剂在不显著增加对比剂肾病风险情况下的最高用量具有价值（159,160）（证据水平:B）,新推荐,1.对轻度（II期）和中度（III期）慢性肾病患者采取侵入性策略是合理的（155,156,161,162）（证据水平：B）（侵入性策略在进展期慢性肾病IV期、V期的UA/NSTEMI患者中的获益/风险缺少充足的数据支持）,修改后的推荐（改变措辞使表达更为清楚）,修改后

22、的推荐（将IIb类调整为IIa类，证据水平从C级调整为B级，并从第3.3章节移出）,Wright RS et al.J Am Coll Cardiol.2011;57(19):1920-1959,低渗或等渗？,最新的国际指南均认为低渗和等渗对比剂的肾脏安全性相当。本共识专家委员会认为低渗和等渗对比剂的肾脏安全性相当，二者均可使用。,2014碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识,CIAKI的预防,水化减少粘滞度,预防CIAKI-水化是关键,“对比剂肾病的主要预防措施为保证充分水化。”(ACR 2010)“研究表明，血管造影和/或血管成形术前后的水化是降低对比剂肾病风险最为有效的策略。”(

23、ESC 2007)水化可通过静脉补液或口服补液进行，静脉补液的效果优于口服补液碳酸氢钠能提供与生理盐水相当甚至更好的预防作用,ESUR指南9.0版静脉补液水化,择期检查风险患者考虑不使用含碘对比剂的其他影像学方法与转诊医生讨论停用肾毒性药物的必要性开始扩张血容量。一套适用的方案为：生理盐水静脉补液，1.0-1.5 mL/kg/h，对比剂使用前后至少各6小时。另一种方案为：碳酸氢钠溶液（154 mEq/l于5%葡萄糖水溶液）静脉补液，对比剂使用前按3 mL/kg/h补液1小时，对比剂使用后按1 mL/kg/h补液6小时。,口服水化利与弊,口服水化如何确定口服补液量？,健康肾脏的排泄速率可达1L/

24、小时在不愿喝水时就不要再补液心功能或肾功能受损患者适量饮水透析患者不要饮水或少量饮水,可通过简单的尿液颜色卡方法评估是否已经饮用了足够的水注意：药物及维生素补充剂可能会影响尿液颜色！,1-3：患者已符合水化要求,4-8：鼓励饮水,12345678,水化是目前公认的唯一可有效预防或减少 CIAKI发生的方法,造影剂用量,Circ Cardiovasc Interv.2010;3:346-350.,造影剂最大接受量=(5 mL体重 kg)/sCr mg/dL,CIN：大剂量他汀,Circulation.2012;126:3008-3016；J Am Coll Cardiol 2014;63:719

25、,大剂量他汀减少凋亡、增加存活,Circulation.2012;126:3008-3016.,对合并用药二甲双胍的处置,服用二甲双胍的患者含碘对比剂 eGFR不低于60 mL/min/1.73 m2（CKD 1和2）的患者可继续正常使用二甲双胍eGFR在30-59 mL/min/1.73 m2(CKD 3)范围内的患者a)eGFR不低于45 mL/min/1.73 m2 的患者在静脉内使用对比剂时可继续正常服用二甲双胍b)在动脉内使用对比剂的患者中，以及在静脉内使用对比剂且eGFR在30至44 mL/min/1.73m2范围内的患者，应在对比剂使用前48小时停用二甲双胍，并且只有在对比剂使用

26、48小时后肾功能未出现恶化的情况下才可重新开始使用二甲双胍eGFR低于30 mL/min/1.73 m2(CKD 4和5)或合并有导致肝功能减退或缺氧的患者，禁用二甲双胍，且应避免使用含碘对比剂急诊患者：从对比剂给药开始时起，就应停用二甲双胍。完成检查后，应监测患者是否具有乳酸酸中毒的体征。如果与检查前水平相比，血清肌酐水平/eGFR维持不变，则二甲双胍应在对比剂使用后48小时才可重新用药,静脉给药时的CIAKI,总 结,CIAKI在一般人群中发生率低，但在风险人群中显著升高对比剂的粘度和细胞毒性在CIAKI的发病中起着重要的作用低渗与等渗对比剂的CIAKI发生风险在临床上（严格水化）无显著差异合理有效的水化是预防CIAKI的关键措施,谢谢各位！,