ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用文档资料精选文档.ppt
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1、“心力衰竭是心血管疾病最后一个 热血沸腾的大战场”E Braunwald ACC 2003,慢性心衰发病率,WHO Statistics 1996,心衰危险因素,高血压是 心衰最主要的危险因子 使心衰危险增加3倍(AHA 2005)75%的心衰患者曾患高血压(AHA 2005)约 65%的心衰由冠状动脉疾病引起。35%由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起(Chobanian et al.2003)年龄和冠心病是心衰的主要决定因素,其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖,心衰预后,心衰患者死亡率高,平均寿命低于多种常见类型肿瘤;(Ho et al.1993)HF
2、高死亡率:25%新发患者在1年内死亡(ESC 19991979 年至 1999年间,心衰引起的死亡增加 145%(AHA 2005)HF 中位生存时间约为诊断后 1.73.2 年(Kannel et al.1988;Kannel 1991)心衰反复入院治疗很常见,超过50%患者半年内即再入院治疗(Krumholz et al.1997,Vinson et al.1990,Burns et al.1997),心血管事件链,“心脏疾病是一系列疾病随时间发展而导致的最终结果。它以危险因子为开端,经过诸如急性心梗等独立的危险事件,这些事件或引发猝死或促进心功能衰竭,我们不能将不同心血管疾病孤立起来对待
3、.”Mandeep Mehra,M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center,心衰-心血管事件链的最后阶段,危险因素糖尿病高血压,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,心血管事件链是一系列以病生理为主线,将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,“心脏重构可定义为基因表达,分子、细胞以及间质性的显著改变,在临床上表现为心脏受损后心脏大小、形状和功能的改变。”,Cohn JN et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:569582.,心脏重构,“Car
4、diac remodeling may be defined as genome expression,molecular,cellular and interstitial changes that are manifested clinically as changes in size,shape and function of the heart after cardiac injury.”,Levels,Adapted from Cohn JN.Cardiology.1997;88:26.,血浆去甲肾上腺素(pg/mL),NL,HF,血浆肾素激活(ng/mL/h),NL,HF,精氨酸血
5、管加压素(pg/mL),NL,HF,心房钠尿肽(pg/mL),NL,HF,内皮素-1(pg/mL),NL,HF,心衰神经激素激活,RAAS作用机制,血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II,替代途径,非ACE(紧张肽、胃促胰酶等),AT1受体,AT2受体,缓激肽无活性片断,x,x,x,:肾素抑制剂,:ACEI,:AIIA,血管紧张素 II 的形成,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,血管紧张素 II 受体,肾素,ACE,羧基组织蛋白酶 G糜蛋白酶,组织型纤维蛋白溶酶原活化剂羧基组织蛋白酶 G5-羟色胺,旁路途径*,*The clinical significance of alt
6、ernate pathways is unknownDzau et al.J Hypertens 1993;11:S1318,异常的血管收缩,激活SNS,醛固酮,血管加压素,肌细胞增生,血管平滑肌增生,胶原,重构,PAI-1/血栓形成,血小板聚集,超氧化产物,内皮素,Ang II,血管紧张素 II的有害作用,Adapted from Burnier M,Brunner HR.Lancet.2000;355:637645.Brown NJ,Vaughan DE.Adv Intern Med.2000;45:419429.,氧化应激,内皮功能紊乱与平滑肌激活,内皮素儿茶酚胺,NO 组织介质 组织A
7、CE Ang,生长因子细胞因子、基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1,血小板聚集,组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.,LDL、BP、糖尿病、吸烟,血管紧张素II在血管疾病中的作用,危险因子,RAS在心衰时的作用心肌血管紧张素转换酶(ACE)活性增加血管紧张素原mRNA水平上升心肌血管紧张素(A)受体密度增加Ang使培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合成增加 因而,RAS在心肌重塑中起关键作用。,心功能分级,ACC/AHA分级-强调早期、全面干预心血管
8、事件,ABCD的分期定出了心衰的主要病因,在治疗各期的患者时都要对主要病因进行处理,较之单纯根据心衰程度的分级方法更符合实际临床需要,但NYHA分级对临床疗效的判断有用。二种方法可并行使用。,欧洲心脏病学会(ESC)ACEI特别工作组对被推荐的操作和(或)治疗的有用性和有效性,以及证据的级别进行了分类和分级,具体如下:,推荐级别,级:已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作和治疗。级:有用和有效性的证据商不一致或学术界存在不同观点的操作和治疗。a级:有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效。b级:有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和(或)有效。级:已证实和一致公认无用和(或)无效,有
9、些情况下可能有害。,证据水平,A级证据:来自多个随机临床试验或者汇总分析的资料。B级证据:来自单个随机临床试验或者非随机临床研究的资料。C级证据:专家共同意见和/或者小规模研究的结果。,CHF近代治疗历史,第一阶段 洋地黄+利尿剂+血管扩张剂第二阶段 强心+利尿+新型正性肌力药(受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂)第三阶段 以神经内分泌拮抗剂为主的新的“标准治疗”(改善长期预后)ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂,CHF治疗概况,舒张性心衰 左室舒张期主动松弛能力受损+充盈受损 NO LVEDP,临床特点 心肌显著肥厚 左室内径正常,左房可能增大 LVEF正常 左室舒
10、张期充盈,舒张性心衰的治疗缓解肺淤血,应用静脉扩张剂,如硝酸酯类,及利尿剂调整心率和心律,如受体阻滞剂逆转左室肥厚,如ACEI祛除病因不宜用正性肌力药和扩张动脉药物伴收缩性心衰,以治疗后者为主,收缩性心衰 心脏收缩功能障碍引起的心衰,临床特点 心室腔扩大 心室收缩末期容积 LVEF,收缩性心衰的治疗药物直接刺激心肌收缩(正性肌力药)降低左室射血阻抗 LVEF(血管扩张剂)影响心脏重塑(神经内分泌拮抗剂),ACEI制剂的临 床 药 理 特 点,ACEI 制剂的分类,依那普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。,卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。,福辛普利等。,各种ACEI的药理学
11、特点,ACEI的双系统保护作用,ACEI同时作用于RAS和KKS,发挥双系统保护作用,CHF的特征之一,双系统激活理论,RAS系统,水钠储留和血管张力增大,血压升高,激肽释放酶-激肽系统,激活,激活,缓激肽合成增多,血管扩张&尿钠排泄增多,ACEI在心衰时的作用,AngI 不能转变成AngII,AngII 生成减 少,抑制AngII的不良作用。缓激肽降解减少,从而促进前列环素-NO的合成。,ACEI对心衰的有利作用中,缓激肽作用的加强可能和AII作用 的抑制同样重要,实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂,此种ACE拮抗剂的有利作
12、用即被对消。临床应用ACEI长期治疗,虽不能使AII持续降低,但仍能产生长期效益。,Ang-(1-7),Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂:D-AlaAng-(1-7)特异性受体:AT(1-7)受体,Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.,Ang-(1-7)的代谢途径,肽链内切酶,Ang I(10肽),Ang-(1-7),Ang-(1-7),
13、Ang-(1-5),来源:,降解:,ACE,Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.,Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE,升高缓激肽水平,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)的生理作用,降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用,Joseph L,et al.Hyperte
14、nsion Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,Ang II,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,升高,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)和缓激肽:协同拮抗Ang II 的不良作用,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一来源于Ang I,被ACE降解失活,反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7)升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激
15、肽(BK)在血管保护方面有协同作用,缓激肽对组织、器官的保护作用,EDHF=内皮衍生超极化因子,血管舒张 tPA 一氧化氮 前列环素 EDHF,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,(endothelium-derived hyperpolarizing factor),缓激肽(BK)的主要功能,体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉,心脏血流量增加,射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应,参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应 ADH:抗利尿激素,Joseph L,et al.Hypertension Pr
16、imer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.,基因剔除的小鼠帮助明确了缓激肽的心血管作用机制 破坏小鼠的缓激肽B2受体基因,导致高血压、左室重构及左室功能受损;缓激肽受体基因部分缺失(B2+/-),造成血压进行性升高和左室进行性肥厚;缓激肽受体基因完全缺失(B2-/-),造成左室肥厚和失代偿性心力衰竭;B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周围纤维化和左室纤维化显 著加重。,Emanueli C,et al.Circulation.1999;100:2359-2365.,缓激肽(BK)通过B2受体发挥保护作用,缓激肽:拮抗A
17、ng II的不良作用,缓激肽,血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,Ang II,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,体内最强的扩血管物质之一,有明确的降压及血管保护功能;而缓激肽水平的降低与高血压发病关系密切ACEI使缓激肽(BK)水平升高,增强降压作用;阻断缓激肽B2受体可部分或完全抵消组织ACEI对血管的保护作用组织缓激肽(BK)水平升高是ACEI的重要机制,其重要性甚至超过降低循环Ang水平Ang-(1-7)既是ACE的底物,亦是ACE的抑制剂,升高BK浓度。两者具有协同保护作用,缓激肽降低事件危险性
18、的作用:对临床实践的意义,ACEI 的作用,在长期给药期间,血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要,而ACE在不同组织中的(如血管、心脏、肾脏)抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年,ACEI依然持续、平稳降低血压所有ACEI作用机制相同,它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同,药代动力学特性不同,从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,组织洛汀新、喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉
19、赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,高,低,Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象,Biollaz J,et al.J Cardiovasc Pharmacol.1982;4:966-972.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE(nmol/mL/min),血浆血管紧张素(pg/mL),安慰剂,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,*p0.001 versus placebo.,ACEI对脏器的有益作用,醛固酮拮抗剂,强适应证,利
20、尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian AV,et al.JNC 7 report.JAMA.2003;289:2560-72.,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,ACEI使冠心病危险下降20,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration,Lancet 2000;355:1955-64,相对危险度,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好,安慰剂更好,RR(95%CI),0.81(0.72-0.91),HOPE 459 4
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