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1、,品,病,癌,山,一种可怕的疾病,无休止分裂,堆积如山,有进化就有癌症，癌症是一场失控的达尔文进化过程；从良性到恶性，每一步都是自然选择压力作用的结果；治疗的“双刃剑”促使新的突变发生，协助了癌细胞发展,4.5 进化的遗产癌细胞,流行病学资料 外因致病论 实验室内癌症重现 发现基因突变 发现癌基因 从何而来？癌症多步起源说 流行病学单基因突变的非难,发现抑癌基因 癌基因与抑癌基因的搏斗（癌细胞的生长机制、分裂机制、信号传导机制、DNA修复机制）挣断缰绳（端粒与端粒酶、细胞凋亡）开拓殖民地：肿瘤转移,错误在哪里？,癌症发生新观点 应对选择：早期诊断、生物治疗、预防、遗传筛选、风险评估、生物技术产

2、业等,迷雾重重 生命现象,拨云见日 进化本质,人类选择 进化未来,1、癌细胞的形态特征,体积通常比源细胞要大，核质比可达1:1，显著高于正常细胞(仅为1:4-6)。核形态不一，巨核、双核或多核现象。染色体呈非整倍态，某些染色体缺失或数目增加。细胞凋亡相关的信号通路发生障碍，具有不死性。线粒体表现为多型性、肿胀或增生，如嗜酸性细胞腺瘤线粒体肥大，肝癌细胞中出现巨线粒体。细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原。,2、癌细胞的生理特征,脱分化：肿瘤细胞中表达20余种甲胎蛋白。无限增殖：细胞周期失控，能持续的分裂与增殖。细胞表面和粘附性质改变：细胞粘着和连接相关

3、成分发生变异或缺失，细胞失去联结，相关信号通路受阻，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移。接触抑制现象丧失对生长因子需求降低：不依赖生长因素，释放血管生成因子。代谢旺盛：合成代谢超过分解代谢。DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，DNA和RNA的含量均明显增高。蛋白质合成及分解代谢都增强，甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质状态。,癌细胞产生原因,3、癌基因和抑癌基因 癌基因包括原癌基因和病毒癌基因。（1）原癌基因是促进细胞增殖的基因，进化上序列高度保守。细胞癌基因的表达产物对细胞正常生长

4、、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用。若细胞癌基因结构发生异常或表达失控，必然导致细胞生长增殖和分化异常，可能会形成肿瘤。,原癌基因产物：生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子,原癌基因激活的机制,1.获得启动子与增强子2.基因易位:人Burkitt淋巴瘤,位于8号染色体的c-myc移至14号染色体免疫球蛋白重链基因的强启动子下游，产生过度表达。3.原癌基因扩增：人的急性粒性白血病细胞株HL-60细胞中C-myc扩增832倍。4.点突变:人正常膀胱上皮细胞中的H-ras与人膀胱癌细胞中的H-ras 序列差别只是第一外显子的第12位密码子GGC突变成GTC，由正常细

5、胞的甘氨酸变成缬氨酸。,原癌基因的类型,1966年Rous因发现鸡肉瘤病原体RSV，获诺贝尔奖1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖1970s Varmus和Bishop发现RSV中的致瘤基因是src。c-onc：正常细胞中的癌基因；有内含子。v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。,（2）病毒癌基因,Pathway leading to cancer,（3）抑癌基因,抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。,Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因，发现于儿童的视网膜母细胞瘤(retinoblast

6、oma)。当Rb基因功能丧失或先天性缺乏，可导致包括视网膜母细胞瘤的多种肿瘤，具有一定的广泛性。如骨肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌等。Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，转录4.7Kb的mRNA。,抑癌基因的类型,人类P53基因定位于17P13.1，约20Kb长，含11个外显子和10个内含子。转录2.5Kb的mRNA，编码393个氨基酸，分子量为53KD。野生型P53蛋白维持细胞正常生长、抑制恶性增殖，时刻监控基因的完整性。一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白起特殊转录因子作用：活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修

7、复失败，P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。当P53发生突变后，不仅失去抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。,p53基因,DNA的损伤激活p53后,在细胞周期的不同阶段可引起不同结果：早期：通过诱导p21蛋白对CDK-cyclin 激酶的抑制，阻止细胞周期前进直到损伤修复;晚期：引发细胞凋亡,P53等位基因的缺失或突变都可使细胞生长不受限制,所谓“癌基因”、“抑癌基因”是在癌症研究过程中命名的。事实上，它们均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌症以外，在多种疾病过程中也发挥重要作用。研究已证明，一些突变对

8、生命基因型的表达没有作用，被称为“静寞的或中性的”突变，说明变异在生命进化历程中以特定的速度积累，这可能正是癌症初发时期的变异特点，积累到一定程度，癌症就发生了。Zawacki等的研究证明，绝大多数的癌症不是因为单个遗传基因的突变，而是由于突变的积累。Greenman等对癌症基因组的系统性排序分析显示，癌症基因变异的多样性，并且暗示有一个比以往想象的更大的癌基因库，有350个以上的癌基因已被鉴定。,值得提出的：,癌症产生是一个渐变性的遗传基因变异和诱发因素长期作用累积产生的,是细胞丧失正常生长周期的控制和调节，细胞的分裂处于无序状态的结果。人们对癌症发生的认识有严重误区，在治疗或研究中常被这些

9、误区或假象引导着。结果常常是在动物或模型实验中显示有效，到了临床就达不到预期的效果。其原因就在于实验研究与癌症病人虽然在表面上看都是肿瘤，但有着本质的不同。动物的肿瘤都是人工“诱变”创造的肿瘤，但人体产生的肿瘤是“自然”发生的，即其产生有一个漫长演变的过程，是由正常细胞演化而来。因为到目前为止，还没有像抗生素治疗感染一样有效的药物或治疗手段用来治疗癌症。,（4）肿瘤形成的外因,致癌物分为：化学、生物和物理三类。根据在致癌过程中的作用，又可分为；启动剂：能使DNA变异。促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,a.化学致癌物,亚硝胺类，引起消化

10、系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，芥子气、环磷酰胺；氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。,化学致癌物的作用机理：可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,b.生物性致癌因素,肿瘤病毒逆转录病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV；乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；与儿

11、童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。霉菌毒素已知数十种霉菌毒素有致癌性。黄曲霉毒素B1是最强的致癌物之一，可引起肝癌，霉变的花生、玉米及谷类。,c.物理因素,电离辐射产生电离，形成自由基，自由基可诱导30多种DNA加合物、DNA蛋白质发生交联，诱导一些癌基因表达。紫外线引起TT，TC，CC等二聚体的形成，阻碍DNA复制。诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。X射线引起DNA链断裂,癌症与饮食,扼杀癌细胞,4.6 细胞的衰老与死亡,早衰症是人体衰老中的一种病症,4.6.1 细胞衰老,1、细胞衰老的特征细胞膜流动性下降；细胞核异常；细胞器降解：细胞内水分减少。,一名男子从 36 岁到 7

12、5 岁味觉丧失 64肾小球减少 44肾小球过滤率减少 31脊神经元减少 37神经传导速度减慢 10脑供血量减少 20肺活量减少 44,2、细胞衰老的原因,细胞核的遗传控制起主要作用端粒DNA序列的缩短自由基理论,telomere（端粒）染色体端部的特化部分，作用是维持染色体的完整性和个体性。端粒由长5-10bp的高度重复单位串联而成，在进化上高度保守，不同生物的端粒序列都很相似，脊椎动物类的序列为TTAGGG，从500-3000次重复不等。,（1）端粒与端粒酶,荧光原位杂交显示端粒（白色部分）,端粒酶 真核细胞染色体端粒的重复序列不是染色体DNA复制时连续合成的，而是由端粒酶（telomera

13、se）合成后添加到染色体末端。端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，具有逆转录酶的性质，以物种专一的内在RNA为模板，把合成的DNA添加到染色体的3端。,端粒酶-长寿的秘密-抗衰老-端粒酶因子活化蛋白,端粒序列和端粒酶,端粒细胞分裂计时器与基因DNA不同，端粒核苷酸每复制一次减少50-100 bp正常体细胞染色体缺乏端粒酶活性，故随细胞分裂而变短，细胞随之衰老；人的生殖细胞和部分干细胞染色体具有端粒酶活性，所以这些细胞的染色体末端比体细胞染色体末端长几千个bp；肿瘤细胞和永生细胞系具有端粒酶的活性。,体外培养成纤维细胞,来自胎儿 可传代 50 次（与供体年龄有关）来自成人 可传代 20 次来自小鼠 可

14、传代 1428 次（与供体物种来自乌龟 可传代 90125 次 特性有关）,水电离辐射产生自由基 H2O HOH,带有不成对电子的化学分子或基团称为自由基。,自由基的反应活泼性特别强,自由基及其性质：,（2）细胞衰老的自由基理论,衰老的自由基学说,衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。衰老自由基理论的实质就是衰老的氧自由基理论。维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老。,自由基在生物体内的作用,自由基积极的生物学功能 强力杀菌剂，参与前列腺素、胶原蛋白、凝血酶原的合成等。自由基的危害 破坏细胞中的DNA，导致癌症的发生；破坏蛋白质,体内的酶被破坏,从而导致炎症和老

15、年化；破坏脂肪,发生脂质过氧化,导致动脉粥样硬化,最后发生中风或心脏病；破坏碳水化合物,体内的透明质酸降解,发生关节炎。,空调、冰箱的大量使用，使空气中增加了大量的氟，破坏了臭氧层，使紫外光更容易侵入，产生自由基。汽车、工厂排放的二氧化氮和有毒气体，污染空气。很多杀虫剂的化学结构，都会导致自由基的产生。由于大量杀虫剂、化肥和除草剂的使用和残留，使农作物缺乏清除自由基的维生素和微量元素，如维生素C、维生素E、-胡萝卜素及硒和锌等。,自由基的产生,环境因素,膳食因素,生活的节奏加快，快餐或方便面中食品添加剂的含量高，体内缺乏清除自由基的维生素C、维生素E、-胡萝卜素及微量元素。精制的大米和面粉，缺

16、乏纤维素和B族维生素。工作繁忙使得日常的饮水量减少，污染物和有毒物质不能排出体外。肉食（尤其是猪肉）脂肪含量高，容易产生自由基。,生活方式,锻炼太少。生活高度紧张，使应激反应增加，脂质过氧化增加，产生自由基。酗酒、吸烟、吸毒都会促进体内自由基产生。香烟内含有大量自由基，每吸一口可吸入几百万个自由基。孤独和离群都会使脑功能退化，发生与自由基和脂质过氧化有关的疾病，如老年痴呆和阿兹海默氏病。,自由基的清除,非酶类清除剂（抗氧化剂）维生素E、C、胡萝卜素、微量元素锌、硒、铜、锰等酶类清除剂（抗氧化酶）超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等,维生素E 抗氧化、防衰老，

17、是主要的天然自由基清除剂或抗氧化剂之一。从理论上讲，要优于SOD。它可以进入皮肤细胞，具有抗自由基链式反应的作用。维生素C 水溶性维生素，能在血液和体液内流动，因而处在抗氧化和清除自由基的最前线。可预防癌症和白内障。胡萝卜素 维生素A的前体，促进细胞分化与刺激免疫系统，重要的还在于它是一个抗氧化剂。,超氧化物歧化酶 简称SOD。有铜-锌-SOD、锰-SOD和铁-SOD三种，是清除自由基和抗氧化最重要的酶，在细胞内淬灭自由基的机制：,SOD歧化反应：O2+O2+2H+O2+H2O2过氧化氢酶：4H2O2 O2+2H2O细胞器的分隔有利于把自由基限制在较小空间内，不扩散危害到整个细胞。SOD在动物

18、的血液、牛乳中含量较多。高等植物中，菠菜、小白菜、油菜、西红柿、柠檬等较多，大豆皂苷可清除自由基，促进DNA损伤修复，抑制肿瘤生长。,金属硫蛋白(MT)一类富含半胱氨酸残基及非金属离子的非酶蛋白。对毒性最高的羟自由基有很强的清除作用，是SOD的一万倍以上。它同时可以亲和体内重金属排毒。市场上有“MT活性肽”保健食品。碧萝芷 天然植物提取物，强抗氧化保健食品，源自法国波尔多南部的一种沿海松树的树皮。能预防和自由基有关的70多种疾病，如心脏病、癌症、关节炎、儿童多动症、老年痴呆，提高免疫功能。日前在美国、法国、意大利、德国、瑞士、芬兰、荷兰、日本和韩国广泛应用。葡乐安、银杏提取物、红葡萄酒、茶多酚

19、等,SOD与自由基的关系,4.6.2 细胞死亡,概念：细胞生命现象不可逆的停止。多细胞动物个体死亡时，并不是所有细胞都立即停止生命活动。人的心脏停止跳动后，气管上皮细胞的纤毛还在摆动，皮肤表皮细胞可继续存活120小时以上，作为植皮、角膜移植的供体。活体内的细胞并非全部都活着，红细胞，白细胞等。,两种细胞死亡：因环境因素突变或病原物入侵而死亡，称为病理死亡，或细胞坏死。因个体正常生命活动的需要，一部分细胞必定在一定阶段死去，称细胞凋亡。,细胞凋亡和细胞坏死有明显区别,1、细胞凋亡的概念（apoptosis）,又称程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）。是细胞对环境的生理

20、性病理性刺激信号，环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答有序变化的死亡过程，是一种在特定时空主动发生的、受基因严密调控的细胞逐渐死亡现象。,2002年英国人Sydney、美国人Horvitz和英国人Sulston，因在PCD方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。,H.Robert Horvitz,John E.Sulston,Sydney Brenner,细胞凋亡是普遍存在的,变态：蝌蚪 青蛙 昆虫、卵 幼虫 成虫 哺乳类:皮肤，指（趾）甲红细胞：分化成熟 失去细胞核 凋亡 月经周期：子宫内膜的脱落与增生 淋巴细胞：95%以上在成熟之前死去 T细胞杀伤靶细胞的机制之一诱使靶细胞凋亡癌细胞亦可看作是凋亡

21、失控了的细胞。,细胞凋亡是一个主动的、信号依赖的过程,可以由许多因素所诱导。诱导因子包括物理、化学和生物因素。物理性诱导因子包括射线(如紫外线,射线等)、较温和的温度刺激(如热激、冷激)等；化学及生物诱导因子包括活性氧基团和分子、钙离子载体、视黄酸、细胞毒素、DNA和蛋白质合成抑制剂（如药物）、缺血缺氧、肿瘤坏死因子等。,2、细胞凋亡的形态变化,胞浆浓缩，核糖体、线粒体等聚集，胞体缩小，结构紧密；染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周边，嗜碱性增强。细胞核固缩呈均一的致密物，进而断裂为大小不一的片段：胞膜不断出芽、脱落，细胞变成数个大小不等的由胞膜包裹的凋亡小体(apoptotic bodies)；

22、凋亡小体被吞噬细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解：凋亡过程中，细胞膜完整，细胞内容物不释放。,光镜下凋亡一般累及单个或少数几个细胞，凋亡细胞呈圆形，胞浆红染，细胞核染色质聚集成团块状。,左图典型凋亡小体：染色质呈新月状，并可见细胞器右图凋亡细胞：凋亡细胞()与邻近细胞分离,3、细胞凋亡的分子机制,凋亡相关的基因和蛋白 细胞凋亡受基因控制。线虫是研究细胞凋亡的理想材料。每条线虫具有1090个细胞，其中131个细胞在发育过程中凋亡。从线虫中找到若干控制细胞凋亡的基因。,秀丽隐杆线虫(Caenorbabditis Elegans)ced-3、ced-4 诱发、启动凋亡 ced-3或ced-4基因突

23、变或缺失，使凋亡受阻 ced-9 抑制凋亡 移入 ced-9 使凋亡受阻 失去 ced-9 使细胞凋亡,病原体侵染；诱导凋亡HIV抑制凋亡Poxvirus细胞凋亡过度神经退行性疾病（AD，帕金森症）、心肌梗塞、再生障碍性贫血、骨组织坏死细胞凋亡不足肿瘤，自身免疫疾病,4、细胞凋亡的病理学意义,细胞凋亡过度可引发的疾病,爱滋病的发展过程中，CD4+T细胞数目的减少；移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；缺血及再灌注损伤，导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多；神经系统退化疾病（Alzheimer、Parkinson）的重要原因是细胞凋亡的异常增加。暴露于电离辐射可引起多种组织细胞的凋亡。,细胞

24、凋亡过少也可引起疾病发生,在肿瘤的发生过程中，诱导凋亡的基因如p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因如Bcl-2等过度表达，都会引起细胞凋亡显著减少，在肿瘤发病学中具有重要意义；针对自身抗原的淋巴细胞的凋亡障碍可导致自身免疫性疾病；某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。,实验表明，程序化细胞死亡参与了肿瘤的起始过程，并对肿瘤发生起负作用。某些病毒癌基因介导的细胞转化也涉及细胞凋亡。大多数抗癌药物，如拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物和激素拮抗剂等都可在不同类型的肿瘤细胞中诱导程序化细胞死亡。,细胞凋亡与癌细胞,思考题,癌症雾霾肺癌吸烟肺癌好莱坞明星朱莉，乳腺癌、宫颈癌前列腺癌,中国的室外空

25、气污染对健康影响有多大？,中华医学会会长、中国科学院陈竺院士，环保部环境规划院副院长兼总工王金南研究员等专家，于2013年12月14日在国际医学界最权威的柳叶刀（The Lancet）杂志（第382卷总第9909期）上，发表了中国积极应对空气污染健康影响（China tackles the health effects of air pollution）评论（以下简称影响），试图给出新答案。影响认为，根据世界银行2007年的中国污染的代价：人身损害的经济评估报告、世界卫生组织2009年的中国环境的疾病负担报告以及环境保护部环境规划院做的中国环境经济核算体系2007-2008报告等对中国空气污染的健康影响进行了评估，估计中国每年因室外空气污染导致的早死人数在35万-50万人之间。全球疾病负担2010报告表明，PM2.5已成为影响中国公众健康的第四大危险因素。另外，自20世纪70年代以来，中国肺癌死亡率呈迅速上升趋势，已成为中国首位的恶性肿瘤死因，2004-2005年肺癌死亡率上升到30.84/10万；与1973-75年相比肺癌死亡率增加了464.8%。近几年我国雾霾天气越来越多，你对雾霾形成的原因、危害以及防治措施有何见解？,