2中枢神经系统药物精选文档PPT文档.ppt

《2中枢神经系统药物精选文档PPT文档.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2中枢神经系统药物精选文档PPT文档.ppt（121页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、大纲要求,掌握异戊巴比妥的结构、性质、构效关系、合成和用途掌握盐酸吗啡的结构、性质和构效关系熟悉地西泮的结构、代谢和构效关系熟悉苯妥英钠的结构、性质和用途了解镇静催眠药的结构类型和作用机制了解盐酸氯丙嗪的性质和构效关系了解咖啡因的结构和性质,重点药物的学习内容,2.理化性质,4.体内代谢,5.作用机制,3.构效关系,1.结构与特征,中枢神经系统药物：对中枢神经活动起抑制或兴奋作用，用于治疗相关疾病的药物。包括镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药和中枢兴奋药。,第一节,镇静催眠药,镇静催眠药：小剂量可使服用者处于安静或思睡状态，较大剂量可引起类似正常的睡眠，大剂量则产生麻醉、抗惊厥

2、作用的药物。,巴比妥类：异戊巴比妥 苯二氮卓类：地西泮唑吡坦类：酒石酸唑吡坦酰胺类,分类（了解）,巴比妥类催眠镇静药为具有 5,5-二取代环丙二酰脲（巴比妥酸）结构的镇静催眠药,巴比妥类药物的结构通式,异戊巴比妥（掌握）,5,5-乙基和异戊基取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）,内酰胺,理化性质,1、弱酸性,Na2CO3 或,2、水解性,故异戊巴比妥钠注射液须制成粉末，密封于安瓿，临用时配制,理化性质,3、鉴别 反应之一 丙二 酰脲结构,白色二银盐沉淀,理化性质,过量,3、鉴别反应之二吡啶-硫酸铜试液,理化性质,蓝紫色络合物,问：如何用化学方法区别异戊巴比妥与硫喷妥钠？,含硫巴比妥（硫喷妥钠）,绿色,

3、其它巴比妥,蓝紫色,区别,体内代谢5位取代基的氧化（主要途径）丙二酰脲环的水解,巴比妥类药物的构效关系,巴比妥类药物作用强弱和起效时间快慢与 药物解离常数pKa和脂水分配系数P有关巴比妥类药物作用持续时间与药物体内代 谢难易程度有关,P17图2-1,巴比妥酸 5 位次甲基上的两个氢原子必须 全被取代才有疗效，因为全取代后不易解 离，以分子形式存在，易被吸收和透过血 脑屏障，进入大脑中枢发挥作用巴比妥酸 5 位两个取代基的碳原子总数为 48时，镇静催眠作用最好,作用强弱和起效时间快慢与解离常数 pKa 和脂水分配系数P有关,其中一个酰亚胺的N原子上引入甲基，脂溶性增加，起效快C2上的O原子以S代

4、替，如硫喷妥钠，脂溶性增加，起效快,作用强弱和起效时间快慢与解离常数 pKa 和脂水分配系数P有关,解离常数pKa,未解离的分子形式 才可通过细胞膜,pKa 未解离%巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥 7.40 50.00丙烯巴比妥 7.70 66.61异戊巴比妥 7.90 75.97戊巴比妥 8.00 79.92海索巴比妥 8.40 90.91,故5位碳上应有两个取代烃基,解离常数pKa,脂水分配系数P,化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。,亲水性 在体液中转运 亲脂性 透过细胞膜,故5位碳上双取代基的总碳

5、数以4-8为最好,脂水分配系数P,5位取代基为饱和直链烷烃或苯环，不易氧化 代谢，作用持续时间长，如苯巴比妥（长效）5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基，易氧化 代谢，作用持续时间短，如海索巴比妥(短效),作用持续时间与药物体内代谢的难易程度有关,问：为什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持续时间短？,海索巴比妥（超短时）,苯巴比妥（长时）,苯巴比妥 海索巴比妥,海索巴比妥比苯巴比妥起效快,海索巴比妥比苯巴比妥难解离，且海索巴比妥在酰亚胺的氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥易被吸收和进入大脑中枢发挥作用，比苯巴比妥起效快。,苯巴比妥（长时）海索巴比妥（超短时）,海索巴比妥比苯巴比妥持

6、续时间短,苯巴比妥的5位取代基为饱和直链烷烃和苯环，不易被氧化代谢，因而作用时间较长；而海索巴比妥的5位取代基为不饱和烃基，易被氧化代谢，因而作用时间短。,问：为什么硫喷妥钠比异戊巴比妥起效快？,硫喷妥钠C2上为S原子，代替了O原子，脂溶性增加，起效快,合成,异戊巴比妥,巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯合成法,苯二氮卓类催眠镇静药为具有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核的镇静催眠药。,地西泮（熟悉）,又名安定 苯二氮卓母核（苯环和 七元亚胺环骈合）,内酰胺,亚胺,理化性质水解性,内酰胺,亚胺,开环,2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮,甘氨酸,代谢,构效关系,七元亚胺内酰胺环为活性必

7、需结构,引入吸电子取代基，减少1,2-水解开环，活性显著增强,N1以长链烃基取代，作用延长,2,4,5双键被饱和或并入四氢噁唑环，活性增强,（唑仑）,1,2并入五元含N杂环，如咪唑或三唑环，增加 1,2-稳定性，减少水解,（唑仑）,酒石酸唑吡坦,咪唑并吡啶结构 选择性与苯二氮卓受体亚型结合，作用强，副作用小目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,第二节,抗癫痫药,抗癫痫药：可抑制大脑神经兴奋性，用于防止和控制癫痫发作的药物。,分类,巴比妥类：苯巴比妥苯并氮卓类：地西泮环内酰脲类：苯妥英钠二苯并氮杂卓类：卡马西平氨基丁酸类：卤加比,环内酰脲类,巴比妥类,环乙酰脲,苯妥英钠（熟悉）,理化性质,酸性 碱

8、性,1、酸性（水溶液显碱性反应）,水溶液露置于空气中，因吸收CO2游离出苯妥因而呈现混浊，故应密闭保存。,理化性质,2、水解,二苯基脲基乙酸 二苯基氨基乙酸,问：如何用化学方法区别苯妥英钠与苯巴比妥？,苯巴比妥,3、鉴别汞盐反应,体内代谢,5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲 无活性,卡马西平,两个苯环与氮杂卓环并合 大共轭体系两个苯环与烯键,理化性质,1、紫外吸收：max=235、285nm 2、多晶性,3、稳定性 故避光保存,理化性质,10,11-双键不稳定,体内代谢,卤加比（普罗加比）,亚胺基在酸、碱性下均易水解-氨基丁酰胺的前药,二苯甲叉基（载体）,-氨基丁酰胺（活性部分）,第三节,抗

9、精神病药,抗精神病药：可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状的药物。,分类,1、吩噻嗪类：如盐酸氯丙嗪 2、噻吨类（硫杂蒽类）3、二苯氮卓类：如氯氮平 4、丁酰苯类(二苯丁基哌啶类)：如氟哌啶醇 5、苯甲酰胺类,三环类,吩噻嗪母环（两个苯环并噻嗪环),盐酸氯丙嗪（了解）,理化性质,1、弱碱性（水溶液显酸性）,脂肪族叔胺N,理化性质,2、还原性：吩噻嗪母环，光照易氧化变色,故注射液中加入抗氧剂，如对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C等，可防止变色,理化性质,3、鉴别反应吩噻嗪的共有反应遇硝酸被氧化形成自由基或醌式结构显红色,侧链去N-甲基,苯环羟基化,侧链氧化,体内代

10、谢,硫原子氧化,N-氧化,构效关系,如奋乃静、氟奋乃静,（二苯氮卓类）,X-线衍射，氯丙嗪的某构象和DA能部分重叠,构效关系,氯丙嗪,多巴胺DA,重叠的构象,故氯丙嗪的侧链倾斜于含Cl的苯环是其抗精神病作用的重要结构特征（优势构象）,氟哌啶醇,丁酰苯基,理化性质,1、弱碱性哌啶N2、稳定性光照，颜色变深105，哌啶环脱水降解与处方中乳糖杂质5-羟甲基-2-糠醛加成,体内代谢,N-氧化脱烷基 酮基还原,氯氮平,二苯并氮卓环,体内代谢,N-氧化 N-去甲基,作用机制,多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用,非经典的抗精神病药：作用机制与经典的抗精神病药拮抗DA 受体不同，锥体外系副反应也较少,第四节

11、,抗抑郁药,分类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（TCA,三环类）如盐酸丙咪嗪单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）如盐酸氟西汀5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂（SNRI）,盐酸丙咪嗪,二苯氮卓环（三环）,理化性质,稳定性,理化性质,鉴别：与HNO3显深蓝色,区别：吩噻嗪的共有反应遇硝酸显红色,去甲丙咪嗪（地昔帕明）有活性，已上市,体内代谢,N-去甲基仍有活性,2-羟基化失活,2-羟基化失活,作用机制,抑制内源性生物胺的重吸收,（去甲肾上腺素）,第五节,镇痛药,镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。解热镇痛药（非甾体抗炎药）：抑制前列腺素的

12、生物合成麻醉性镇痛药（简称镇痛药）：作用于阿片受体，连续使用后易产生身体依赖性，易成瘾癖,分类,吗啡生物碱，如盐酸吗啡半合成镇痛药，如可待因全合成镇痛药，如盐酸哌替啶、盐酸美沙酮,五环稠合，包括部分氢化的菲环（A、B、C）、哌啶环（D）和呋喃环（E）,盐酸吗啡（掌握）,光学活性,五个手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14天然存在的吗啡为左旋体,理化性质,1）两性,酚羟基 酸性,叔氨基 碱性,问：1.吗啡为什么要避光密闭保存？2.配制吗啡注射液时应注意什 么？为什么？,伪吗啡（双吗啡）毒性大,N-氧化吗啡,O,2）还原性氧化反应,光照中性或碱性,由于吗啡在酸性条件下稳定，在光照或中性

13、或碱性条件下易被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡，故应避光密闭保存，配制注射液时，应调节pH 35，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧剂,3）脱水及分子重排反应,阿朴吗啡的鉴别,邻二醌,邻苯二酚结构,氧化,中性三氯化铁 蓝色甲醛硫酸 蓝紫色（Marquis反应）钼硫酸 紫色蓝色绿色（Frohde反应）,4）鉴别,问：如何区别吗啡与可待因？,吗啡 可待因,酚羟基,醚键,问：如何区别吗啡与盐酸哌替啶？,蓝紫色 橙红色 甲醛硫酸试液（Marquis反应）,体内代谢,3-或6-OH与葡萄糖醛酸结合，产生镇痛活性N-CH3脱去，得到去甲吗啡，产生毒性,镇痛药的构效关系,如烯丙基取代得纳洛酮、纳洛啡，

14、小环甲基取代得纳布啡。,基本结构为五环并合的结构,镇痛药共同的结构特征,平坦的芳环 碱性中心，生理pH条件下电离为阳离子 碱性中心和平坦的芳环在同一平面上哌啶类的空间结构 烃基突出于平面前方,镇痛药的活性构象,哌啶环为椅式构象，苯基以直立键取代在哌啶环的4位,吗啡 哌替啶 美沙酮（开链）,镇痛药的作用机制,阿片受体三点结合受体图像,三点结合的受体图象,平坦的结构阴离子部位方向合适的空穴,平坦的芳环 正电碱性中心 哌啶环,范德华力,静电结合,相适应,两个辅助连接区域,激动剂结合位置 拮抗剂结合位置,纳洛啡既与激动剂结合位置结合又与拮抗剂结合位置结合故为部分激动剂和拮抗剂,纳洛酮 只与拮抗剂结合位

15、置结合为完全拮抗剂，临床主要用作麻醉药过量的解毒剂,内源性镇痛物质内啡肽,脑内存在的与吗啡作用相似的肽类物质，如亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽，它们的部分结构与吗啡类似。,3、6位羟基烷基化、酰基化、氧化17位N原子烷基化、酰基化、氧化、季铵化7,8位双键氢化、加成,吗啡的结构改造,半合成镇痛药,吗啡3、6-OH改造,吗啡 可待因 海洛因,吗啡 二氢埃托啡 纳洛啡,半合成镇痛药,吗啡7,8-双键，17N-CH3改造,全合成镇痛药,苯基哌啶类，如盐酸哌替啶 开链类，如盐酸美沙酮 苯吗喃类，如喷他佐辛 其它类,盐酸哌替啶,又名杜冷丁苯基哌啶环酯键,A,D,理化性质,水解性酯键在酸催化下易水解,理化性

16、质,鉴别甲醛硫酸试液（Marquis反应）,吗啡 盐酸哌替啶蓝紫色 橙红色,体内代谢,哌替啶酸,去甲哌替啶 去甲哌替啶酸 活性1/2,水解,N-脱甲基,盐酸美沙酮,开链结构,理化性质,旋光性：含一个手性C原子，左旋体镇痛活性大于右旋 体，临床常用外消旋体N原子：能氧化成N-氧化物羰基：位阻大，不能与常见羰基试剂反应也不能被还原沉淀反应：与常见生物碱试剂苦酮酸、甲基橙生成沉淀,具有镇痛药的活性构象,N上的未共用电子对与羰基C上的部分正电荷具有亲和力，可形成镇痛药的活性构象,吗啡 美沙酮,体内代谢,N-氧化 N-去甲基化 苯环羟化 羰基氧化、还原,第六节,中枢兴奋药,中枢兴奋药为增强中枢神经系统功

17、能的药物。,分类,生物碱类：如咖啡因苯乙胺类酰胺类：如吡拉西坦其它类,咖啡因（了解）,黄嘌呤类生物碱又称三甲基黄嘌呤,1,3,7,酰脲,嘌呤环的编号,1,8,6,7,5,4,3,2,9,理化性质,1、风化性：室温和干燥空气里，结 晶水合物失去结晶水的性质2、升华性：固态物质不经过液态阶 段直接变为气体的性质,理化性质,3、碱性极弱，不能与强酸成盐，只能与有机酸成 复盐，如安钠咖注射液是咖啡因与苯甲酸钠的复盐,4、水解性酰脲,理化性质,咖啡啶,C8H10N4O2+2I2+KI+HClC8H10N4O2HI2I2+KCl C8H10N4O2HI2I2+NaOHC8H10N4O2+NaI+2I2+H

18、2O,咖啡因 红棕色,沉淀溶解,5、鉴别 1）与碘试液反应,过量,强酸性条件下,I2试液,增溶,理化性质,四甲基紫脲酸铵,紫色消失,NaOH,2）紫脲酸铵反应：黄嘌呤生物碱与盐酸、氯酸钾水浴加热蒸干，残渣遇氨生成紫色四甲基紫脲酸铵，再加NaOH紫色消失的反应,作用机制,抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP分解，提高细胞内cAMP的含量，加强大脑皮层兴奋过程,体内代谢,脱去N-CH3 8-氧化成尿酸,8,咖啡因 茶碱 可可碱 1,3,7-三甲基黄嘌呤 1,3-二甲基黄嘌呤 3,7-二甲基黄嘌呤,黄嘌呤类生物碱,1,3,7,中枢兴奋作用：咖啡因茶碱可可碱兴奋心脏，松弛平滑肌和利尿作用：茶碱可可碱咖啡因,氨茶碱：茶碱+乙二胺,安钠咖：咖啡因+苯甲酸钠,复盐：,