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1、概 述,肾小球肾病（C3 glomerulopathy，C3G）是新近发现的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球肾炎。Verroust等在1974年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光下仅见C3沉积，未见免疫球蛋白和C1q沉积。Fakhouri等在2010年正式提出C3肾小球肾炎的概念，免疫荧光下见明显的C3沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不论沉积部位。2012年在英国剑桥首次召开了C3肾病专家共识会，明确了C3肾小球肾病的概念。,概 念,免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）DDD：C3沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴

2、免疫球蛋白沉积 C3GN：单纯C3沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和C1q沉积光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数光镜下表现正常,免疫荧光,DDD,C3GN,C3GN,仅41%DDD只有补体C3沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积（最高1+）80%以上C3免疫荧光在2+以上C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别2+,C3GN C3沉积,C3GN IgG沉积,免疫荧光,a.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积b.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积,c.C3GN电子致密物沉积，基底膜增宽d.C3GN上皮下驼峰样电子致密物沉积,电镜,分 型,MPGN I

3、,MPGN II,MPGN III,膜增性肾小球肾炎,历史分类,I 型MPGN,II 型MPGN 致密物沉积病(DDD),III型 MPGN,光镜改变,系膜增殖伴插入及GBM双轨征（MPGN样改变）,各类肾小球组织学改变伴或不伴MPGN样改变,MPGN样改变，通常伴膜性特征,电镜改变,系膜及内皮下沉积,系膜及膜内电子致密物沉积,系膜、内皮下、上皮下和/或膜内沉积,免疫荧光,C3及IgG和/或IgM，C1q,仅有C3,仅有C3,仅有C3,C3及IgG和/或IgM，C1q,现代分类,I 型MPGN,C3 肾病,III型MPGN,C3GN,DDD,C3GN,DAgati VD,et al.KI.20

4、12;81：434,发病机制,C3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。C3在上述3条补体途径中起枢纽作用，3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）。补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。,补体系统,补体相关检测,Mayo Clin Proc.2013;88(11):1284-1293,部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发C3肾病

5、。,浆细胞病相关C3肾病,临床表现,C3G临床表现多种多样，与病理改变可能有关。主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。,C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子回顾分析英国和爱尔兰1992年-2012年NHS资料库80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%推算经肾穿刺证实C3肾小球肾病人群发病率为1/100万人年,DDD与C3GN相比，患者更年轻化，C3水平更低；血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4、肝功能无统计学差异。,DDD：易出现新月体；C3GN：更易出

6、现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。,光 镜,电 镜,C3GN：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；DDD：主要沉积在基底膜。,A.DDD电子致密物在基底膜沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜,预 后,70例随访患者，20例（29%）进展至终末期肾病，中位时间为28个月,根据Cox比例风险模型分析，年龄大于16岁、DDD亚型、新月体是C3GN终末期肾病的独立预测因子。,免疫抑制治疗血浆置换肾移植抗补体C5治疗：依库珠单抗,治 疗,免疫抑制治疗,目前证据不支持免疫抑制治疗。

7、KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎 综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或 骁悉加小剂量激素，疗程6个月。激素：治疗致密物沉积病无效；骁悉和利妥昔单抗：不能改变C3肾小球肾病肾脏预后；激素+骁悉+利妥昔单抗：肾移植复发疗效不佳；雷公藤多苷,1.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.2.Kidney Int,2012,82(4):465-473.3.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):748-756.,17例C3肾小球肾炎患者，13例应用雷公藤+免疫制剂治疗1例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞20万/m

8、l6例尿蛋白和尿RBC下降均超过50%7例病情无变化1例血清肌酐倍增1例进入终末期肾病,目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道。有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益；有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解。,血浆置换,McCaughan JA.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.,肾移植,小样本临床数据显示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高DDD移植后复发率50-60%，移植后失功率10-20%22例DDD肾移植后10例复发（45

9、.5%）10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）,1.Pediatr Nephrol,2012,27(5):773-7812.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):748-756.,依库珠单抗,依库珠单抗（eculizumab），抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）。个案报道和小样本临床试验结果对C3肾小球肾病有效。,依库珠单抗库珠单抗治疗C3肾球肾病,C5,近端补体,末端补体,1.Soliris(eculizumab)Summary of P

10、roduct Characteristics.Alexion Europe SAS;2012.2.Rother RP et al.Nature Biotech.2007;25(11):1256-1264.3.Walport MJ.N Engl J Med.2001;344(14):1058-1066.4.Figueroa JE,Densen P.Clin Microbiol Rev.1991;4(3):359-395.,C5a,C5b-9,C5b,C3,C3a,C3b,补体级联反应,依库珠单抗特异性地与末端补体C5结合，防止C5转化酶将其裂解成为C5a和C5b。,依库珠单抗治疗病例报道,17岁

11、DDD患者，病史7年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，肾活检示40%肾小球硬化。,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.,IF：C3和C5b-9减少LM：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善EM：致密物沉积减少,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.,15岁DDD患者，激素治疗5年无效；补体C3低，C3肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，肾功能正常。,依库珠单抗治疗病例报道,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.,依库珠单抗应用指征,新近诊断的C3肾小球病患者，有活动性炎症病变(新月体形成和毛细血管内增生)及少量的间质纤维化，肾小球出现硬化改变前早期应用血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者通过测定C5-9的水平预估依库珠单抗治疗效果,1.Rev Clin Esp,2014;214（5）:266274.2.Semin Thromb Hemost,2014,40（4）：472-477,谢谢！,