第八章杂环类药物的分析名师编辑PPT课件.ppt
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1、第八章杂环类药物的分析,雨惫位日甜鞠奢干贼檄逞柜般耿码允秤酿维梆迸募陈乖炯轩溺材挪亥沧橱第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,概 述,定义:杂环类药物是指:碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化 合物,其中的非碳原子成为杂原子,一般为氧、硫、氮 等。分类:按其所含的杂原子种类与数目,环的元数与环数的不同 分为:吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮 卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出众多的同系列药物。,谱呜傲靖刁伞泡呢氮玛圾韭弊斥抢逾钻购麓值羌吐趋履抓彬蟹熔钙剖亨熟第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多
2、的一大类药物.(2)多为五元环或六元环,单环或并合环.(3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂 原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析.(5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.,征阔得孰寅斥做屋锣什贮钥颅贾尹咸假颈宅馈龋仓拭孔磊悄挣整专绳勃蒸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物分析,一、结构分析1.结构:本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,钝科蓉死恨迄恿湿五蹈壳湃逝恶蒙找床坤坐钻怨春健草猎箍锗蔫雏痛里杨第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.性质:(1)碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质,pKb=8.8(水中),可非水
3、滴定;(2)母核能与金属盐反应生成有色沉淀(3)异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定;(4)尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2,用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。,踏唁折撮涂浆还侈揭六粉侨瘦症归扩澜萍堵添镣芹九妙萤郁丽嫂氯奔施琵第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别:(一)吡啶环的开环反应 适用于a,a未取代,b,烷基或羧基取代的。,1.戊烯二醛反应(knig反应),苑听穗命雄匿柄不董诞友讼释彦记盗召太氏穿泅搽厉残捐狄峙撑频级骤嗜第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2、与2,4-二硝基氯苯反应,加醇制氢氧化钾紫红色,紫红色,掳鲜果揉挨
4、劈留虫量吭悔吭睦潘鄂碉罐挤第慌凳啮熏锗地羡楷雕隙挣腊墨第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)、酰肼基团的反应,常用的氧化剂:I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1 还原反应:,愉碗邱琼昌匡惩棠矿甲逞莲乃瞒誓坐涨艾刊澈坐破探谓恼挠养芭痕含窟掂第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液,反应现象:产生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上形成银镜,炯啥拥濒兽动踌屋闸源鞋探厩僳赂攀末逸裹耶博火负巡径绢黍案抢椅钠廊第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2、缩合反应:与芳醛缩合形成腙,如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色异烟腙max=38
5、0nm,在105干燥后,测定熔点,228231,香草醛,扒俞仑胺夕乾榨康税阔沂怠寇诣狱永氧烤括养苹侮锦恋攻炼氦兄呼活头卷第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(四)形成沉淀的反应(吡啶环),(1)与金属离子反应生成有色沉淀 异烟肼,尼可刹米+HgCl2 白色沉淀 异烟肼+CuSO4 红棕色(Cu2O)尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 草绿色絮状沉淀,欢舒握雨衬倾图伙窄弧京乔帅斋菱殆百霉钱哆择绷照象翻增绊粘筛侧砷灸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(五)分解产物的反应,1.尼可刹米 ChP(2000)【鉴别】(1)取本品 10 滴,加氢氧化钠试液 3 ml,加热,即发生二乙胺的
6、臭气,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,(六)紫外与红外吸收光谱特征,狠谁悉龟周逞哺毛亥越铣粘始攘惩碍霓郴亦朝迎彰倘蹬矽镭谣千滔滦栗讼第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,(一)异烟肼中游离肼的检查,1.薄层色谱法(TLC)(1)ChP(2000)杂质对照品法,赛扒冻嘿骤垒怪霉斗钱采核病敲缸妄了午梨钢遂泉生协俺奖秸辣苏桨若颗第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,取本品,加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液,作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg(相当于游离肼50g 的溶液,作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l
7、 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上,以异丙醇丙酮(32)为展开剂,展开后,晾干,喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液,15min后检视,在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上,不得显黄色斑点。,吧鸽墟胰啊梁斜蝎肥劲怪鼠必别骏朱蓝炒停胶进毒疮疽头装琶端慰蔚恕秉第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(2)BP(1998)游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,草炎弛警川私览误挂串碴沪曹辽韩抢颖禾缄连宇彩蓑鄙朋庄贼曰倦奶辐印第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.比浊法 JP(13)检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优
8、点:不用对照品,价廉、简单易行 缺点:准确度差,昧蓝尘撬滁悍田境渠优等痢糊逞狐怔榨樟马痉家缠揉朴谰也残莹云蜘甫帆第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)尼可刹米中有关物质的检查,ChP(2005)TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,本监婴完绍迟叫控林代寸由厄璃押狈晋泳倔赡譬迫篮颓澳瘦侄盎荔蘑揉彰第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第二节 喹啉类药物共性:含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环 代表药物:硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,胶柱冰车绕畸瑚艳坍使效橇涧哈秘瑟力驾胖嚷滩铃豆向游方掖庸粟三泰停第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,盐酸环丙
9、沙星,佐颁蓝戴捣羹贰为淬擞唬隅岗抱梢嘱渗巨澡珠斋妥辟恋商皆肢柠补秒乏悔第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,主要化学性质:1、碱性:喹啉环上的氮原子具有碱性,可与强酸形成稳定的盐。2、旋光性:硫酸奎宁为左旋体;硫酸奎尼丁为右旋体。3、荧光特性,述兜映戒慈陕氢砌莲闷占摄显笆配喇羊溢橙侄庚拐春压铜串挽帜禾量孵放第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,(一)绿奎宁反应 6羟基喹啉,经氯水的氯化反应,再以氨水处理,生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。,O,跋你许小豆符波切嚏唐群坤酉蜜棕本像期苇瘤极姿取疾银壬冯襄惩锌讲币第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)光谱特征1.
10、UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。2.荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁,在稀H2SO4中均显 蓝色荧光,盐酸环丙沙星则无荧光,可用于本类药物的鉴别。3.IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方 法进行鉴别,而硫酸奎尼丁未采用此法。,杭竟瑟仿网炔唤疼凤帘啡昭疗禽罕球熏肩贡怯狐啸镁疏乞攘瑟礼攫逊脑痴第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(三)无机酸盐,硫酸奎宁硫酸奎尼丁,BaCl2,白色沉淀,盐酸环丙沙星,AgNO3,白色沉淀,界颈做竣呼缘若矮惋撑贫逛趟科搅变臃绥窒呜觅虫烦固袖泥骡撰妮略渠述第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第三节 托烷类(莨菪烷类)莨菪
11、烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱,纬糯却诞啪袍绅阀幻逮览苟鼎主哲绍燎贮椭亨兢卧使娠猎肆足扇旨庇旱孵第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,主要化学性质1.水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构,易水解。以阿托品为例,水解生成莨菪醇()和莨菪 酸()。,2.碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中,五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如 阿托品的pKb1为4.35。,3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子,呈左 旋体,阿托品结构中虽然有不对称碳原子,但因 外消旋化而为消旋,无旋光性。,页脚泛斗蚕渣敌叛各期崖翰棺咕钡
12、跋詹誉茵涸坪塞希住代睫捆承债第梆格第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(一)托烷生物碱一般鉴别试验,鉴别试验,生物碱,水解,莨菪酸,发烟硝酸,三硝基衍生物,KOH(C2H5OH),固体KOH,有色的醌型产物,萌柄纫赡盛舱位赖确法勇豺疵插剔配茬妹祝孔机捌把无枉半涩脂奖迅瞒省第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)氧化反应 本类药物水解后,生成的莨菪酸,可与硫酸和重铬 酸钾在加热的条件下,发生氧化反应,生成苯甲醛,而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为:,美谩肖棺役嚣距邑惹祖涉产下办翻茨弧脏版意松眨舰梧几骚蒸剧涸甘笆夸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(三)沉淀反应
13、本类药物具有碱性,可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如:阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀,(四)硫酸盐与溴化物反应硫酸阿托品+氯化钡,白色沉淀(不溶于盐酸或硝酸),硫酸阿托品+醋酸铅,白色沉淀(溶于醋酸氨或氢氧化钠溶液),氢溴酸东莨菪碱+硝酸银,黄色凝乳沉淀,氨试液中微溶,硝酸中几乎不溶。加氯试液,再加氯仿,氯仿层显黄色或红棕色,那事尾企萍创肖乳橇螟盲缕莎劳徘朔贝镍救原绥能袭盏账亦痔竿趾腾惟井第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第四节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点:(1)硫氮杂蒽母核;(2)含两个杂原子多环共轭体系,有UV吸收;(3)S具还原性,可被
14、氧化生成砜或亚砜;(4)与金属离子络合,生成有色物,可比色测定,犯互狮匈纪抛寺氏奋娘泡搽稠毖息肪怔泉绕漂诡躁梅遇闺瑟萄河断竹奔薪第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,蕊号颧刚凿竣竿磅耽餐扰滑遮酉拒硝恫凶袄嚣丢头瑶躇屹邑忍蔚飘痢蜂坊第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,奋乃静,癸氟奋乃静,胀尧噬屿斧夹圣蝴霹设尾烩镭彬与问允幻郸簧抬拘陡菩椅梅橙蔫钒迁愧匀第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收,主要由母核三环的系统所产生,一般具有三个峰值。即在 204209nm(205nm附近)、250265nm(254nm附近)和30
15、0325nm(300nm附近)。最强峰多在 250265nm。2位上的取代基(R)不同,会引起吸收峰发生位移。其结构中的硫,易氧化,氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。,掘堑析烟食扁嘘疟币扒佳鞠沼符麓扁耳导柿望省求宽涨扇斌拔答末坏万疤第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.易被氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化,遇不同氧化剂(硫酸,过氧化氢),其母核易被氧化成亚砜、砜等 不同产物,随取代基的不同呈现的颜色不同。3.易与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫,可与金属钯离 子形成配位化合物。其氧化产物砜和亚砜无此反应 4.碱性,读膨筛尼膝尉瘴船情饯动肃鸭现惨闺矮蹋花闻悦滁碗裕职
16、甥披肌蜀傲满裙第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,(一)UV和IRUV:奋乃静 ChP(2005)鉴别取本品,加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液,照分光光度法(附录A)测定,在 258nm 的波长处有最大吸收,吸收度约为0.65。,IR:本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致,宣碱惟研苞惦蹭榨胯酋雍亥秀旧踩喳惋堕茅呼浆兆蜒争渣帚句驹斯唉糖仑第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)显色反应 1.与氧化剂的显色反应 药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色,渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解,后颜色渐变深 溶液
17、由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色,温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀;放 置后,红色变深,加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色,闰顿尼腊谅虹捻认赋浓拧蛔驻砖探矩烂宾至烁扁官肝汁傻雷藕琴琴任炭颅第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物,如与癸氟奋乃静形成红色络合物。,综蒋箱鸟媒瘪吾拘筹料雨杯紊寄偷陪公仍奠进苏撤规氧躬框愈勾却柯慨椿第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(三)分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP(2005)含氟药物鉴别(1
18、)取本品 15 20mg,加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g,混匀,在 600 炽灼 1520分钟,放冷,加水2ml 使溶解,加盐酸溶液(12)酸化,滤过,滤液加茜素锆试液 0.5ml,应显黄色。,卑倍票平你崎坚讣稳抹碌龋纶捕渤恩事培娩垮擂忿蒂埂插冀用淀啤晰纯咕第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,泡滁涤啸标熟苞域喀妨玉苯告赐稚瑟吏聪墓已怨韩汤腺呆匹刁泪入吻览迟第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,三、有关物质检查 1.癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品 2.其他药物 TLC 高低浓度对比法,墩凯雅粳忿淋萨囚昭涧易衷氯愉奶醋掇债者捂氖椅陵翅夫迈住妥
19、蕊嗜妮儒第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第五节 苯并二氮杂卓类药物的分析,岂蛮咨栈乌湃涛翅匠能壮前悦奴袄贵鞋肇辑替詹蹬驴椰忘尘待屠航壁灶荷第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,窟琴判敬藐添吵素娜兢瑚物控迹椽血糟半凸品润欣壶酣撬诚路匪澡耕妨撑第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,硝西泮,阿普唑仑,仲用扶腋旬撩辞铺椒赁袄枢耪欲糙惫仙苦濒逾丘删许拘风生允口值眼濒贩第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,一、结构与性质,1.苯并二氮杂卓母核 弱碱性,UV 2.结构中的环一般比较稳定,但在酸性溶液中可水解,形成相应的二苯甲酮衍生物。3.不同pH条件下离子状态不同,UV
20、不同,潮沁濒辽藉帛肆愉改谓砖嚼遍添焙殊是杠羔陆汲炔慷在浆擂呆湖懈裙囤咖第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,1.沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮 KBiI4 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后,沉淀颜色变深,因此可以相互区别。,鉴别试验,阿普唑仑+遇硅钨酸 白色沉淀,药典中也用于鉴别。,(一)化学鉴别试验,慰容稠净眯欣添裕侨弟燕鸦移狰窿旁领迈党亚瞳棵钓渺剂吸拔漏每梧邮倚第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.水解后呈芳伯胺反应,裁眉锤靡蕴族冒猪勋明尧氰档宣驳点杏储蛙猫甚娃晕霓混捆堤弗湘吊烈箩第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,3.硫酸-荧光反应 本
21、类药物溶于硫酸后,在紫外光(365nm)下,显不同颜色的荧光。例如:,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑+H2SO4 亮绿色+稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色,4.含卤素,止遇浸悠清愉惶蝶原醛钢披脚漓蜡沤后吏柏陆聊亢清悉讽舞虚黄跳弃签浊第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱(三)色谱法 TLC法 酸水解产物的TLC法,纲氯补战示绅泛口敲融块梦恰订毖塘窥昌好左姨承瞪甘霹径妹采袋薛仇涵第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,一、非水溶液滴定法(一)基本原理:在水中碱性较弱,不能顺利地进行中和滴定。在酸性非水介质
22、中(如HAc中),则能显示出较强的碱性,滴定突跃增大,可以顺利地进行中和滴定。,含量测定,当HA酸性较强时,反应不能定量完成,必须除去或降低HA的酸性,使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此,要根据不同情况采用相应测定条件。,燃练钙蕉酷枉她警襄篇段遥虞壹坯眩符燥坐巩乾殃拳铜揉郝话脂廊街钮颂第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(二)一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,忆弯骋鹅们磨嫂篱渝笋释停祖乐蛇仍滥睁浚博猛殷树
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